Аутоиммунные заболевания - когда организм атакует сам себя. Что именно убивает наш иммунитет? Иммунитет съел организм что за болезнь
Более столетия назад выдающийся российский ученый Илья Мечников (1845-1916) сделал удивительное открытие макрофага - клетки, которая пожирает «мусор» в нашем организме. Мечников открыл клетку мощной и весьма разноликой системы - иммунитета . Сегодня изучены и другие клетки иммунной системы - Т-лимфоциты, В-клетки.
Однако известно много случаев сбоя в работе иммунитета, когда клетки иммунной системы принимают клетки своего организма за чужие и атакуют их - подобно мятежным войскам, направляют свой удар на тех, кого они призваны защищать.
Аутоиммунные заболевания - это серьёзная медицинская проблема современного человечества. В настоящее время иммунологам известно более восьмидесяти разновидностей подобных расстройств, многие из них приводят к тяжелым страданиям, ограничению физических возможностей и даже смертельному исходу . Аллергия , рассеянный склероз , красная волчанка, диабет I типа , ревматоидный артрит - все эти и многие другие расстройства связаны со сбоем в работе иммунитета.
«Сильный иммунитет, как это ни парадоксально, может быть и врагом здоровья», - утверждает доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Олег Витальевич Калюжин.Почему так происходит? Попытаемся разобраться.
Мы привыкли думать, что иммунитет - это абсолютное благо. Люди с хорошим иммунитетом меньше болеют и быстрее выздоравливают. Логично ведь, что чем он сильнее, тем лучше. Почему вы настаиваете на обратном?
Дело в том, что у иммунитета своя логика, которую порой трудно объяснить даже специалисту-иммунологу. И согласно ей, много далеко не всегда хорошо. Cегодня это мы знаем точно. Главное - не сила , а его сбалансированность, избирательность и конечная эффективность. Малейший перекос в ту или иную сторону может сразу же навредить организму.
Вот примеры. Самая банальная ситуация - ангина или фарингит. Вы, наверное, слышали об осложнениях, которые могут давать эти, в принципе, не особо сложные и хорошо поддающиеся лечению заболевания? Однако часто именно они вызывают проблемы с сердцем, почками и суставами. Парадокс в том, что причиной этого является собственный иммунитет.
Что здесь необычного? Иммунитет слабый, организм не борется - вот и осложнения.
Не совсем так. Большинство таких ситуаций вызвано как раз, наоборот, слишком большой активностью иммунитета и нарушением его избирательности по отношению к «своему» и «чужому». В результате в организме больного вырабатывается множество особых веществ - антител, которые атакуют не только болезнетворные микробы, но и сердце, суставы, почки. Кстати, подобная реакция иммунитета на инфекцию далеко не редкость.
Возьмем вирусные гепатиты. При них вирус попадает в печеночные клетки. И если выраженность иммунных реакций против печеночных клеток избыточная, то происходит массовая гибель собственных клеток организма, зараженных вирусом. С одной стороны, это хорошо. Но с другой - такая бурная деятельность оборачивается бедой. Ведь под обстрел попадают и свои ни в чем не повинные здоровые клетки печени. Идет мощная атака - без разбору, по типу «бей своих, чтобы чужие боялись». В итоге болезнь стремительно развивается, быстро поражаются клетки печени, что может привести к печеночной недостаточности.
Разрушение печени - это, конечно, очень серьезно, но ведь сегодня это не смертельно. Есть лекарства, есть хирургия, есть, в конце концов, трансплантация…
Здесь еще один любопытный иммунологический феномен. После трансплантации происходит иммунная атака на пересаженный, а значит, изначально чужеродный орган. Иммунитет невозможно обмануть, он действует как профессиональный телохранитель - если появляется «чужой», значит, нужно его нейтрализовать. И он проявляет фантастическую активность, пытаясь всеми силами избавиться от «не своего» элемента. Если этих сил много, то риск отторжения пересаженного органа, например почки или той же печени, возрастает в десятки раз. Чтобы вмешаться и изменить ситуацию, нужны титанические усилия. Это удается сделать только при помощи иммуноподавляющих препаратов. Но бывают случаи, когда современная медицина, к сожалению, бессильна - орган не приживается, несмотря на блестяще выполненную операцию.
Приведу еще ряд примеров противоречивости иммунитета, связанных с беременностью.
Начнем с того, что сама беременность является парадоксом. Как иммунитет женщины, который изначально отвергает все «чужое», девять месяцев «терпит» на своей территории наполовину чужеродный - из-за генов отца - плод? Мало того, он дает возможность этому чужому для него организму еще и развиваться! В настоящее время причины этого парадокса раскрыты: во-первых - это барьерная функция плаценты, которая защищает развивающийся плод от иммунитета матери. Во-вторых - естественное ослабление иммунитета у беременных, что в этой ситуации является нормой. Именно поэтому применение большинства препаратов, усиливающих иммунитет, во время беременности противопоказано.
Однако бывают ситуации, когда иммунная система все-таки атакует ткани плода. Самый яркий пример - резус-конфликт. Суть в следующем.
На поверхности кровяных клеток - эритроцитов могут быть особые вещества, называемые резус-фактором. Если они есть, то человек считается резус-положительным, если отсутствуют - резус-отрицательным.
Когда у женщины с отрицательным резус-фактором зарождается резус-положительный ребенок, наследующий резус-фактор от отца, может возникнуть его неприятие организмом матери. Если речь идет о первой беременности, то, как правило, это не вредит ребенку. Женский организм условно принимает плод за «своего».
Однако во время родов в женский организм впервые попадают чужеродные эритроциты с резус-фактором. Иммунитет запоминает, как выглядят чужаки, и во время второй и каждой последующей беременности он может взбунтоваться - атаковать и уничтожить клетки крови плода. Это приводит к серьезным нарушениям развития ребенка, а иногда и к его гибели. В данном случае иммунитет тоже слишком активен, и хорошего в этом мало. Бывают и еще более интересные вещи - организм женщины не «принимает» сперматозоиды. Иммунная система вырабатывает антитела против сперматозоидов, которые просто не дают мужским клеткам возможности действовать.
Это называется иммунологической несовместимостью партнеров. Такая проблема достаточно часто приводит к бесплодию. Женщина не может родить, не имея на то каких-либо веских причин: инфекций, хронических заболеваний, нарушения развития.
Здорова, а родить не может. Как так?
Так бывает. Более того, иммунологическая несовместимость часто возникает не с одним партнером, а со всеми представителями сильного пола. Женский организм просто не «воспринимает» мужские половые клетки как таковые.
А откуда такая «нелюбовь» женского иммунитета к мужчинам?
Точно никто не знает. Есть, видимо, определенный сбой в звеньях иммунной регуляции.
Аналогичная ситуация и с аутоиммунными заболеваниями: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, язвенным колитом, антифосфолипидным синдромом и др. Все это парадоксы иммунной системы, потому что иммунитет выступает против клеток и тканей своего организма, которые по логике вещей он должен оберегать.
Борьба иммунитета против «чужого» вполне естественна. Он призван оберегать свое собственное и не допускать нарушения его целостности, вот он и старается. Конечно, порой он делает это слишком агрессивно, но эти действия объяснимы и отчасти понятны. А вот когда иммунитет атакует свои собственные клетки, это оборачивается бедой.
И люди с такими заболеваниями обречены?
Конечно, нет. Появляются новые технологии, разрабатываются методики лечения, создаются эффективные препараты. Но, вынужден огорчить, пока это лишь способы держать болезнь под контролем. Полностью избавиться от аутоиммунных заболеваний сегодня нельзя.
До конца не ясны причины агрессии иммунной системы против своего же организма. Но уже доказано: значение имеют наследственность и генетическая предрасположенность.
В генах постоянно происходят мутации, одни из них полезны, другие - вредны. И если первые закрепляются и проявляются в дальнейших поколениях, то вторые в процессе эволюции должны отсеиваться. К сожалению, далеко не всегда это происходит, медицина развивается, и мы теперь можем бороться с практически любым недугом, спасая жизнь человека. А значит, поломка в генах закрепляется в его детях, внуках, правнуках. Поэтому, как это ни печально, но количество аутоиммунных заболеваний будет только расти.
Парадокс. Прогресс в медицине, новые возможности лечения и технологии, которые, казалось бы, спасают жизни миллионам, на поверку оказываются не так уж хороши. Мы думаем, что боремся с болезнями, а на самом деле лишь их провоцируем?
Пожалуй, не провоцируем болезни, а способствуем увеличению числа людей с наследственной предрасположенностью к ним. Человеческое общество живет по законам гуманизма, и медицина, прежде всего, призвана служить людям, спасать человеческие жизни.
Если организм сильный, он справится сам, если нет, значит, он как минимум обречен на страдания. Но мы - люди, и позволить страдать и тем более погибнуть окружающим нас таким же людям мы не можем. Мы делаем все, чтобы сохранить их жизни и улучшить их качество. В итоге, организм, получая помощь извне, перестает бороться сам. Срабатывает биологическая память: получив один раз, он и дальше надеется на подмогу.
Вывод напрашивается сам собой - чем больше лечить, тем слабее организм?
В принципе, да. Другое дело, что многие заболевания - те же аутоиммунные, аллергические, тяжелые вирусные инфекции просто нельзя не лечить. Человек сам с ними не справится, не можем же мы оставить его без помощи. Уже есть методы, позволяющие контролировать резус-конфликт, антифосфолипидный синдром, иммунологическое бесплодие, аутоиммунные заболевания.
Но к иммунитету нужно относиться с предельным вниманием. Например, не стоит сразу принимать иммунопрепараты или антибиотики, как только захлюпал нос или поднялась температура. В большинстве случаев, если речь не идет о хронических заболеваниях, это естественные защитные реакции организма на опасность, так дайте же ему возможность бороться. Пусть, образно говоря, иммунитет потренируется, ему это только на пользу. Но уж если принимать препараты, действующие на иммунитет, то лучше это делать, проконсультировавшись со специалистом.
А еще лучше, повышайте силы организма еще до болезни, поддерживайте его боевые качества вне зависимости от того, больны вы или нет. Ведь для естественной стимуляции иммунитета не нужно каких-либо дорогих препаратов, новейших методик, сложнейших курсов терапии. Здесь все элементарно - , физкультура, здоровый образ жизни.
Я надеюсь, что человечество разгадает все загадки иммунитета. И мы научимся жить с ним в ладу.
Наталья ЕПИФАНОВА
Иммунная система – это настоящая защита нашего организма, она оберегает человеческий организм от атак вирусов, грибков, бактерий и других патогенных организмов, и веществ. Иммунитет способен уничтожать клетки организма, если они переродились в злокачественную опухоль. Но иногда иммунная система не может справиться со злокачественной опухолью, например, это может быть генетическая причина, и опухоль начинает расти. Большая опухоль может влиять на иммунитет таким образом, что он перестает реагировать на злокачественное образование. При этом опухоль может повлиять на «защитные» клетки, и они начинают уничтожать организм хозяина. Если медики смогут понять, как опухоль подавляет действие иммунной системы, то это станет прорывом в лечении онкологических заболеваний.
Иммунитет и опухоль
Долго медики считали, что иммунитет плохо реагирует на раковые клетки. Потому что последние очень похожи на нормальные клетки. Иммунная система лучше всего противостоит злокачественным опухолям, которые имеют вирусное происхождение, частота возникновения вирусных опухолей возрастает у людей, имеющих иммунодефицит. Через некоторое время медикам стало ясно, что не только «похожесть» клеток является причиной плохой борьбы иммунитета с раковыми опухолями.
Выяснилось, что злокачественные опухоли не только подавляют иммунные клетки рядом с собой, но и перепрограммирует их, иммунные клетки начинают «обслуживать» рак. Перерождение клетки иммунитета имеет несколько стадий, сначала она активно борется с онкологией, но потом, делясь становится частью опухоли. Ученые назвали этот процесс «иммуноредактирование».
Первой стадией иммуноредактирования является процесс устранения. Внешние канцерогенные факторы или мутации влияют на нормальную клетку, и она начинает «трансформироваться». Клетка обретает способность к неограниченному делению, при этом она перестает реагировать на регуляторные сигналы, которые исходят от организма. Клетка начинает синтезировать на своей поверхности «опухолевые антигены» и затем посылает «сигналы опасности».
На эти сигналы реагируют макрофаги и Т-клетки. «Посланцы» организма эффективно уничтожают трансформированные клетки, и развитие опухоли прерывается. Но случается так, что «предраковые» клетки вызывают иммунный ответ. Трансформированная клетка получается слабой, она синтезирует меньшее количество опухолевых антигенов. Такие клетки плохо распознаются иммунной системой, клетки-«предатели» переживают первый иммунный ответ, а затем продолжают свое деление.
Наступает вторая стадия взаимодействия организма и опухоли. Которая носит название «стадия равновесия». Иммунная система уже не может полностью уничтожить опухоль, но ограничивает ее рост. В таком состоянии опухоли «живут» в организме годами, они не обнаруживаются при обычной диагностике.
Микроопухоли не являются статичными, свойства клеток, из которых они состоят постепенно меняются в результате воздействия мутаций. Далее наступает отбор, продолжать существовать остаются те клетки, которые могут сильнее всего противостоять воздействию иммунной системы. Появляются клетки-иммунопресоры. Эти клетки пассивно избегают уничтожения и подавляют иммунный ответ. В результате такой эволюционный процесс приводит к тому, что организм начинает умирать от рака.
Начинается третья стадия, которая называется «стадия избегания». Опухоль становится практически нечувствительной к воздействию иммунной системы, опухоль начинает обращать активность иммунных клеток себе на пользу. Опухоль дает метастазы и растет, наступает момент, когда медики могут диагностировать опухоль. Предыдущие стадии протекают незаметно, представления о них – лишь интерпретация нескольких косвенных данных.
Значение двоякого поведения иммунного ответа в канцерогенезе
На сегодняшний день можно встретить много научных статей, в которых описывается борьба иммунной системы со злокачественными опухолями. Почти такое же количество научного материала описывает негативное влияние присутствия иммунных клеток в опухоли, которые провоцируют ее рост и появлению метастаз. Концепция иммуноредактирования объяснила изменение поведения клеток иммунной системы.
Клетки иммуннойсистемы очень пластичные, поэтому они могут переориентироваться на сторону опухоли. Иммунный ответ, в нашем понятии, это борьба организма, но помимо борьбы организм должен тратить силы и на устранение повреждений, которые остаются после уничтожения вредоносных клеток. Рак влияет на организм таким образом, что лейкоциты крови начинают воспринимать раковые клетки так, как будто им нужна помощь и начинают их лечить.
Возьмем для примера макрофагов, которых называют «клетками-войнами» или «клетками-целителями». Опухоль «обманывает» макрофагов почти также, как лейкоциты. Макрофаги были открыты Мечниковым, эти клетки способны поглощать вредоносные вещества. Это явление называется «фагоцитоз», которое стало основой всей иммунологии. Макрофаги обнаруживают «врага» и устремляются к нему, кроме этого, за собой они привлекают и другие клетки, которые отвечают за защиту организма. После уничтожения «интервентов» макрофаги помогают другим клеткам расчищать «поле боя», они вырабатывают вещества, способствующие быстрому заживлению повреждений. Именно эту способность макрофагов раковые клетки используют для собственной пользы.
Различают две группы макрофагов, каждая группа имеет свою преобладающую активность. М1-макрофаги «классически активированные», они отвечают за уничтожение посторонних объектов, в том числе и раковые клетки. М1-макрофаги могут привлекать к уничтожению и другие клетки крови, например, Т-киллеров. М2-макрофаги – это «целители», они отвечают за регенерацию тканей (восстановление).
Если в опухоли присутствует большое число М1-макрофагов, то от этого она плохо растет, в результате может наступить полная ремиссия. М2-макрофаги, наоборот, выделяют факторы роста, которые способствуют делению раковых клеток. Эксперименты показали, что вокруг опухоли всегда находится многоМ2-клеток. Под воздействием М2-макрофагов М1-макрофаги перепрограммируются и превращаются в первых. «Убийцы» больше не могут наносить повреждения, синтезировать антиопухолевые цитокины, а начинают выделять вещества, способствующие росту опухоли.
Белки семейства NF-kB являются ведущими «программистами», они контролируют множество генов, которые так необходимы для активации М1-макрофагов. Важными представителями семейства являются р50 и р65, которые образуют гетеродимер р65/р50, влияющий на активацию генов в М1-макрофагах. Гетеродимер р65/р50 активирует в макрофагах М1 TNF, который отвечает на острый воспалительный процесс, хемокины, интерлейкины, цитокины. Возбуждение этих генов в М1 привлекает к очагу большое количество иммунных клеток.Гомодимер семейства NF-kB или р50/р50 связывается с промоторами и блокирует возбуждение. Градус воспаления снижается. Очень важно, чтобы в организме присутствовало равновесие между гетеродимером и гомодимером. Ученые доказали, что опухоль нарушает синтез p65 в М1 и способствует накоплению комплекса р50/р50.
Реактивация иммунного ответа
Получается, то вокруг опухоли присутствуют клетки, которые уничтожают ее, и. которые ее восстанавливают. Будущее рака будет зависеть от того куда сдвинется пропорция.
Эксперименты современной медицины показали, что процесс «перепрограммирования» обратим. Сегодня самым перспективным направлением в онко-иммунологиии считается разработка идеи, которая сможет реактивировать М1-макрофагов.
Некоторые разновидности опухолей, например, меланомы, прекрасно лечатся при помощи реактивации. Молекула лактата появляется в опухолях при недостатке кислорода из-за быстрого роста. Лактат попадает в мембранные каналы М1-макрофагов. После этого макрофаг изменяется, онкологическая терапия будет заключаться в блокировке каналов М1.
Если ученые научатся управлять иммунным ответом, как управляют им опухоли, то настанет время, когда человек сможет победить рак.
С помощью искусственного тимуса можно получить лимфоциты, которые будут нападать на опухоль, но не будут трогать здоровые клетки.
Одна из важнейших функций иммунитета - защита организма от рака. Иммунные клетки распознают опухолевые по особым молекулам, которые торчат на мембране раковых клеток. Но раковые клетки, со своей стороны, прилагают все усилия, чтобы иммунитет их не заметил. Потому в последнее время в онкологии активно развиваются методы, цель которых – помочь иммунной системе «увидеть» опухоль.
Часто для атаки на рак используют модифицированные Т-лимфоциты. Вообще именно Т-лимфоциты распознают чужеродные молекулы на поверхности клеток, зараженных вирусом или, например, претерпевших злокачественное перерождение. У самих лимфоцитов есть специальные мембранные рецепторы, которые и позволяют им обнаруживать разнообразные молекулярные странности, и, когда такое происходит, лимфоцит, в зависимости от собственной специализации, либо сам убивает того, кого встретил, посылает сигнал своим «коллегам», то есть другим иммунным клеткам.
Но часто Т-лимфоциты не могут различить опухолевые молекулы-маркеры, и тогда в дело вступают биотехнологии: у больного собирают эти самые лимфоциты, целенаправленно натаскивают их в лаборатории на раковые клетки, а затем вводят обратно в организм человека. Однако у больного, во-первых, может не оказаться достаточно Т-клеток для такой процедуры, а во-вторых, лабораторная тренировка занимает достаточно много времени.
Есть другой вариант – взять нужное количество Т-лимфоцитов у какого-нибудь донора или воспользоваться стволовыми клетками, из которых можно получить любые другие клетки, в том числе и иммунные. Но здесь возникает проблема совместимости: лимфоциты от донора или лимфоциты, выращенные от стволовых клеток в лаборатории, очень трудно сделать полностью «своими» для организма больного. Если же они хотя бы чуть-чуть останутся «чужими», то, с одной стороны, организм сам попытается их уничтожить, с другой – такие клетки могут запустить аутоиммунную реакцию, атакуя здоровые ткани.
То есть проблема состоит в том, чтобы правильно воспитать Т-лимфоцит, чтобы он воспринимал только рак, а на обычные клетки не обращал внимания. В норме «воспитанием» лимфоцитов занимается вилочковая железа, или тимус. В тимусе сидят стволовые клетки – предшественники Т-лимфоцитов, и постепенно созревают, при этом железа проверяет их как на способность взаимодействовать с «чужими» молекулами, так и на способность реагировать на «своих».
Если оказывается, что лимфоцит реагирует на «своих» как на «чужих», то тимус запускает в такой клетке программу самоуничтожения. С возрастом вилочковая железа постепенно деградирует, и с этим, в частности, связано то, что болезни – в том числе, и злокачественные – у пожилых людей возникают легче, чем у молодых.
Очевидно, что если бы у нас на руках было что-то вроде искусственного тимуса, то можно было бы легко получать эффективные и безопасные противораковые лимфоциты. Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе как раз такой искусственный тимус и сделали. Правда, речь идет не о полноразмерном органе, а о так называемом органоиде – небольшой модели органа, собранной из клеток. Сейчас таких органоидов делают все больше, для примера можно вспомнить , о котором мы писали некоторое время назад, и цереброид – структуру, напоминающую кусочек коры .
Клетки тимуса создают специальную микросреду, в которой лимфоциты созревают и проходят отбор на «профпригодность», и именно такую микросреду удалось создать в трехмерной модели органа. У Т-лимфоцитов, которые получались в ней из стволовых клеток, были все те же необходимые рецепторы, что и у лимфоцитов, покидающих настоящий тимус, и работали они так же. Важно, что лимфоциты, воспитывавшиеся в модели тимуса, не воспринимали здоровые клетки как больные, то есть органоид сумел отсеять те клетки, которые могли бы вызвать аутоиммунную реакцию.
Затем в «тимоид» ввели модифицированные предшественники лимфоцитов – у этих клеток благодаря внедренному в них гену появлялся рецептор против ракового белка. В статье в Nature Methods говорится, что антираковые предшественники лимфоцитов благополучно дозревали до взрослых Т-клеток, сохраняя нужный рецептор и оставаясь равнодушными к здоровым клеткам.
С учетом «тимоида» получается такая схема иммунной борьбы с опухолью: стволовые клетки крови модифицируют так, чтобы их потомки могли надежно распознавать рак, затем их отправляют на воспитание в искусственный тимус, так как только он сможет отобрать те лимфоциты, которые не будут атаковать собственные ткани организма; далее эти клетки можно вытащить из органоида-«воспитателя» и пересадить больному.
Впрочем, о клиническом применении такого метода говорить пока рано – для начала нужно оценить, насколько он продуктивен и эффективен против настоящего злокачественного заболевания.
Около 5% населения Земли страдают аутоиммунными заболеваниями - состоянием, при котором собственные клетки иммунной системы организма вместо того, чтобы бороться с патогенами, уничтожают нормальные клетки органов и тканей. В этой статье, предваряющей спецпроект по аутоиммунным заболеваниям, мы рассмотрим основные принципы работы иммунной системы и покажем, почему возможна такая диверсия с ее стороны.
Этой статьей мы начинаем цикл по аутоиммунным заболеваниям - болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы расскажем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Некоторым самым распространенным заболеваниям будут посвящены отдельные публикации. Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша . К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы. Рецензентом этой - вводной - статьи стал Евгений Сергеевич Шилов , кандидат биологических наук, научный сотрудник этой же кафедры.
Антигены - любые вещества, которые организм воспринимает как чужеродные и, соответственно, отвечает на их появление активацией иммунитета. Самыми важными для иммунной системы антигенами являются кусочки молекул, расположенных на внешней поверхности патогена. По этим кусочкам можно определить, какой именно агрессор напал на организм, и обеспечить борьбу с ним.
Цитокины - азбука Морзе организма
Для того чтобы иммунные клетки могли скоординировать свои действия в борьбе с врагом, им необходима система сигналов, сообщающих, кому и когда вступать в бой, или заканчивать битву, или, наоборот, возобновлять ее, и многое-многое другое. Для этих целей клетками вырабатываются небольшие белковые молекулы - цитокины , например, различные интерлейкины (IL-1, 2, 3 и т.д.) . Многим цитокинам сложно приписать однозначную функцию, однако с некоторой степенью условности их можно разделить на пять групп: хемокины, факторы роста, про воспалительные, противо воспалительные и иммунорегуляторные цитокины.
Упомянутая выше условность классификации означает, что цитокин, входящий в одну из перечисленных групп, при определенных условиях в организме может сыграть диаметрально противоположную роль - например, из провоспалительного превратиться в противовоспалительный.
Без налаженной связи между видами войск любая хитроумная военная операция обречена на провал, поэтому клеткам иммунной системы очень важно, принимая и отдавая приказы в виде цитокинов, правильно их интерпретировать и слаженно действовать. Если цитокиновые сигналы начинают вырабатываться в очень большом количестве, то в клеточных рядах наступает паника, что может привести к повреждению собственного организма. Это называется цитокиновым штормом : в ответ на поступающие цитокиновые сигналы клетки иммунной системы начинают продуцировать всё больше и больше собственных цитокинов, которые, в свою очередь, действуют на клетки и усиливают секрецию самих себя. Формируется замкнутый круг, который приводит к разрушению окружающих клеток, а позже и соседних тканей.
По порядку рассчитайсь! Иммунные клетки
Как в вооруженных силах существуют разные рода войск, так и клетки иммунной системы можно разделить на две большие ветви - врожденного и приобретенного иммунитета, за изучение которых в 2011 году была вручена Нобелевская премия , . Врожденный иммунитет - та часть иммунной системы, что готова защищать организм немедленно, как только совершилось нападение патогена. Приобретенный же (или адаптивный ) иммунный ответ при первом контакте с врагом разворачивается дольше, так как требует хитроумной подготовки, но зато после может осуществлять более сложный сценарий защиты организма. Врожденный иммунитет очень эффективен в борьбе с единичными диверсантами: он обезвреживает их, не беспокоя специализированные элитные воинские подразделения - адаптивный иммунитет. Если же угроза оказалась более существенной и есть риск проникновения патогена всё глубже в организм, клетки врожденного иммунитета немедленно сигнализируют об этом, и в бой вступают клетки иммунитета приобретенного.
Все иммунные клетки организма образуются в костном мозге от кроветворной стволовой клетки , которая дает начало двум клеткам - общему миелоидному и общему лимфоидному предшественникам , . Клетки приобретенного иммунитета происходят от общего лимфоидного предшественника и, соответственно, называются лимфоцитами , тогда как клетки врожденного иммунитета могут брать начало от обоих предшественников. Схема дифференцировки клеток иммунной системы изображена на рисунке 1.
Рисунок 1. Схема дифференцировки клеток иммунной системы. Кроветворная стволовая клетка дает начало клеткам - предшественницам миелоидной и лимфоидной линий дифференцировки, из которых дальше образуются все типы клеток крови.
Врожденный иммунитет - регулярная армия
Клетки врожденного иммунитета распознают патоген по специфичным для него молекулярным маркерам - так называемым образам патогенности . Эти маркеры не позволяют точно определить принадлежность патогена к тому или иному виду, а лишь сигнализируют о том, что иммунитет столкнулся с чужаками. Для нашего организма подобными маркерами могут служить фрагменты клеточной стенки и жгутиков бактерий, двухцепочечная РНК и одноцепочечная ДНК вирусов, и т.д. При помощи специальных рецепторов врожденного иммунитета, таких как TLR (Toll-like receptors , Толл-подобные рецепторы) и NLR (Nod-like receptors , Nod-подобные рецепторы), клетки взаимодействуют с образами патогенности и приступают к реализации своей защитной стратегии.
Теперь подробнее рассмотрим некоторые клетки врожденного иммунитета.
Для того чтобы понять, как работает Т-клеточный рецептор, надо вначале немного обсудить еще одно важное семейство белков - главный комплекс гистосовместимости (MHC , major histocompatibility complex ) . Эти белки - молекулярные «пароли» организма, позволяющие клеткам иммунной системы отличать своих соотечественников от неприятеля. В любой клетке постоянно идет процесс деградации белков. Специальная молекулярная машина - иммунопротеасома - расщепляет белки на короткие пептиды, которые могут быть встроены в MHC и, как яблочко на тарелочке, преподнесены Т-лимфоциту. Тот при помощи TCR «видит» пептид и распознает, принадлежит ли он собственным белкам организма или является чужеродным. Одновременно TCR проверяет, знакома ли ему молекула MHC, - это позволяет отличать собственные клетки от «соседских», то есть клеток того же вида, но другой особи. Именно совпадение молекул MHC необходимо для приживления пересаженных тканей и органов, отсюда и такое мудреное название: histos по-гречески означает «ткань». У человека молекулы MHC также называются HLA (human leukocyte antigen - человеческий лейкоцитарный антиген).
Видео 2. Кратковременные взаимодействия Т-клеток с дендритной клеткой (обозначена зеленым ).
T-лимфоциты
Для активации Т-лимфоцита нужно, чтобы он получил три сигнала. Первый из них - взаимодействие TCR с MHC, то есть распознавание антигена. Второй - так называемый костимуляторный сигнал, передающийся антигенпрезентирующей клеткой через молекулы CD80/86 на СD28, находящуюся на лимфоците. Третий же сигнал - продукция коктейля из множества провоспалительных цитокинов. Если какой-то из этих сигналов ломается, это чревато серьезными последствиями для организма, например, реакцией аутоиммунитета.
Существует два типа молекул главного комплекса гистосовместимости: MHC-I и MHC-II. Первый присутствует на всех клетках организма и несет на себе пептиды клеточных белков или же белков заразившего ее вируса. Специальный подтип Т-клеток - Т-киллеры (их еще называют CD8+ Т-лимфоциты) - своим рецептором взаимодействует с комплексом «MHC-I-пептид». Если это взаимодействие достаточно сильное, значит, пептид, который видит Т-клетка, не характерен для организма и, соответственно, может принадлежать внедрившемуся в клетку врагу - вирусу. Необходимо срочно обезвредить нарушителя границ, и Т-киллер отлично справляется с этой задачей. Он, подобно NK-клетке, выделяет белки перфорин и гранзим, что приводит к лизису клетки-мишени.
Т-клеточный рецептор другого подтипа Т-лимфоцитов - Т-хелперов (Th-клетки, CD4+ T-лимфоциты) - взаимодействует с комплексом «MHC-II-пептид». Это комплекс есть не на всех клетках организма, а в основном на иммунных, и пептиды, которые могут презентироваться молекулой MHC-II, являются фрагментами патогенов, захваченных из внеклеточного пространства. Если Т-клеточный рецептор взаимодействует с комплексом «MHC-II-пептид», то Т-клетка начинает продуцировать хемокины и цитокины, помогающие другим клеткам эффективно осуществлять свою функцию - борьбу с врагом. Потому-то эти лимфоциты и называются хелперами - от английского helper (помощник). Среди них выделяют множество подтипов, которые различаются спектром вырабатываемых цитокинов и, следовательно, ролью в иммунном процессе. Например, существуют Th1-лимфоциты, эффективные в борьбе с внутриклеточными бактериями и простейшими, Th2-лимфоциты, помогающие В-клеткам в работе и потому важные для противостояния внеклеточным бактериям (о чём мы скоро поговорим), Th17-клетки и многие другие.
Видео 3. Движение Т-хелперов (красные ) и Т-киллеров (зеленые ) в лимфоузле. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.
Среди CD4+ T-клеток существует особый подтип клеток - регуляторные Т-лимфоциты . Их можно сравнить с военной прокуратурой, сдерживающей фанатизм рвущихся в бой солдат и не дающей им причинить вред мирному населению. Эти клетки продуцируют цитокины, подавляющие иммунный ответ, и таким образом ослабляют иммунную реакцию, когда враг повержен.
То, что Т-лимфоцит распознает только чужеродные антигены, а не молекулы собственного организма, является следствием хитроумного процесса, называемого селекцией . Она происходит в специально созданном для этого органе - тимусе , где завершают свое развитие Т-клетки. Суть селекции такова: клетки, окружающие юный, или наивный, лимфоцит, показывают (презентируют) ему пептиды собственных белков. Тот лимфоцит, который слишком хорошо или слишком плохо узнает эти белковые фрагменты, уничтожается. Выжившие же клетки (а это менее 1% всех предшественников Т-лимфоцитов, пришедших в тимус) обладают промежуточным сродством к антигену, следовательно, они, как правило, не считают собственные клетки мишенями для атаки, но имеют возможность среагировать на подходящий чужеродный пептид. Селекция в тимусе - механизм так называемой центральной иммунологической толерантности .
Существует также периферическая иммунологическая толерантность . При развитии инфекции на дендритную клетку, как и на любую клетку врожденного иммунитета, действуют образы патогенности. Только после этого она может созреть, начать экспрессировать на своей поверхности дополнительные молекулы для активации лимфоцита и эффективно представлять антигены Т-лимфоцитам. Если же Т-лимфоцит встречается с незрелой дендритной клеткой, то он не активируется, а самоуничтожается или же супрессируется. Это неактивное состояние Т-клетки называется анергией . Таким способом в организме предотвращается патогенное действие аутореактивных Т-лимфоцитов, которые по тем или иным причинам выжили в ходе селекции в тимусе .
Всё вышесказанное относится к αβ-Т-лимфоцитам , однако существует еще один тип Т-клеток - γδ-T-лимфоциты (название определяет состав белковых молекул, образующих TCR) . Они относительно малочисленны и в основном заселяют слизистую оболочку кишечника и другие барьерные ткани, играя важнейшую роль в регуляции состава обитающих там микробов. У γδ-T-клеток механизм распознавания антигенов отличается от αβ-Т-лимфоцитарного и не зависит от TCR .
B-лимфоциты
В-лимфоциты несут на своей поверхности В-клеточный рецептор . При контакте с антигеном эти клетки активируются и превращаются в особый клеточный подтип - плазматические клетки , обладающие уникальной способностью секретировать свой B-клеточный рецептор в окружающую среду - именно эти молекулы мы называем антителами . Таким образом, как BCR, так и антитело имеет сродство к распознаваемому им антигену, как бы «прилипает» к нему. Это дает возможность антителам обволакивать (опсонизировать) клетки и вирусные частицы, покрытые молекулами антигена, привлекая макрофаги и другие иммунные клетки для уничтожения патогена. Антитела также умеют активировать специальный каскад иммунологических реакций, называемый системой комплемента , который приводит к перфорации клеточной мембраны патогена и его гибели.
Для эффективной встречи клеток адаптивного иммунитета с дендритными клетками, несущими в составе MHC чужеродные антигены и поэтому работающими «связными», в организме существуют специальные иммунные органы - лимфоузлы . Распределение их по организму неоднородно и зависит от того, насколько уязвимой является та или иная граница. Бόльшая их часть находится вблизи пищеварительного и дыхательного трактов, ведь проникновение патогена с пищей или вдыхаемым воздухом - наиболее вероятный способ заражения.
Видео 4. Перемещение Т-клеток (обозначены красным ) по лимфоузлу. Клетки, образующие структурную основу лимфоузла и стенки сосудов, помечены зеленым флуоресцентным белком . Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии.
Развитие адаптивного иммунного ответа требует достаточно много времени (от нескольких дней до двух недель), и для того чтобы организм мог защищаться от уже знакомой инфекции быстрее, из Т- и В-клеток, участвовавших в прошлых битвах, формируются так называемые клетки памяти . Они, подобно ветеранам, в небольшом количестве присутствуют в организме, и если появляется знакомый им патоген, вновь активируются, быстро делятся и целой армией выходят на защиту границ.
Логика иммунного ответа
Когда организм атакуют патогены, в бой в первую очередь вступают клетки врожденного иммунитета - нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Они выделяют вовне содержимое своих гранул, способное повредить клеточную стенку бактерий, а также, например, усилить кровоток, чтобы как можно больше клеток поспешило в очаг инфекции.
Одновременно с этим дендритная клетка, поглотившая патоген, спешит в ближайший лимфоузел, где передает информацию о нём находящимся там Т- и В-лимфоцитам. Те активируются и путешествуют до местонахождения патогена (рис. 2). Битва разгорается: Т-киллеры при контакте с зараженной клеткой убивают ее, Т-хелперы помогают макрофагам и В-лимфоцитам осуществлять их механизмы защиты. В итоге патоген гибнет, а победившие клетки отправляются на покой. Бόльшая их часть погибает, но некоторые становятся клетками памяти, которые поселяются в костном мозге и ждут, когда их помощь снова понадобится организму.
Рисунок 2. Схема иммунного ответа. Проникший в организм патоген обнаруживается дендритной клеткой, которая движется в лимфоузел и там передает информацию о враге Т- и В-клеткам. Те активируются и выходят в ткани, где реализуют свою защитную функцию: В-лимфоциты продуцируют антитела, Т-киллеры при помощи перфорина и гранзима В осуществляют контактный киллинг патогена, а Т-хелперы продуцируют цитокины, помогающие другим клеткам иммунной системы в борьбе с ним.
Так выглядит схема любого иммунного ответа, однако она может заметно видоизменяться в зависимости от того, какой именно патоген проник в организм. Если мы имеем дело с внеклеточными бактериями, грибами или, скажем, глистами, то основными вооруженными силами в этом случае будут эозинофилы, В-клетки, продуцирующие антитела, и Th2-лимфоциты, помогающие им в этом. Если же в организме поселились внутриклеточные бактерии, то на помощь в первую очередь спешат макрофаги, которые могут поглотить инфицированную клетку, и Th1-лимфоциты, помогающие им в этом. Ну а в случае вирусной инфекции в бой вступают NK-клетки и Т-киллеры, которые уничтожают зараженные клетки методом контактного киллинга.
Как мы видим, многообразие типов иммунный клеток и механизмов их действия неслучайно: на каждую разновидность патогена у организма припасен свой эффективный способ борьбы (рис. 3).
Рисунок 3. Основные типы патогенов и клетки, принимающие участие в их уничтожении.
А теперь все вышеописанные иммунные перипетии - в коротком видео.
Видео 5. Механизм иммунного ответа.
Громыхает гражданская война...
К сожалению, ни одна война не обходится без потерь среди гражданского населения. Долгая и интенсивная защита может дорого стоить организму, если агрессивные высокоспециализированные войска выйдут из-под контроля. Повреждение собственных органов и тканей организма иммунной системой называется аутоиммунным процессом . Заболеваниями этого типа страдает около 5% человечества.
Селекция Т-лимфоцитов в тимусе, а также удаление аутореактивных клеток на периферии (центральная и периферическая иммунологическая толерантность), о которых мы говорили ранее, не могут полностью избавить организм от аутореактивных Т-лимфоцитов. Что же касается В-лимфоцитов, вопрос о том, насколько строго осуществляется их селекция, до сих пор остается открытым. Поэтому в организме каждого человека обязательно присутствует множество аутореактивных лимфоцитов, которые в случае развития аутоиммунной реакции могут повреждать собственные органы и ткани в соответствии со своей специфичностью.
За аутоиммунные поражения организма могут быть ответственны как Т-, так и В-клетки. Первые осуществляют непосредственное убийство безвинных клеток, несущих на себе соответствующий антиген, а также помогают аутореактивным В-клеткам в продукции антител. Т-клеточный аутоиммунитет хорошо изучен при ревматоидном артрите, сахарном диабете первого типа, рассеянном склерозе и многих других болезнях.
В-лимфоциты действуют куда более изощренно. Во-первых, аутоантитела могут вызывать гибель клеток, активируя на их поверхности систему комплемента или же привлекая макрофаги. Во-вторых, мишенями для антител могут стать рецепторы на поверхности клетки. При связывании такого антитела с рецептором тот может или блокироваться, или же активироваться без реального гормонального сигнала. Так происходит при болезни Грейвса : В-лимфоциты производят антитела против рецептора к ТТГ (тиреотропному гормону), мимикрируя действие гормона и, соответственно, усиливая продукцию тиреоидных гормонов . При миастении гравис антитела против рецептора к ацетилхолину блокируют его действие, что приводит к нарушению нейромышечной проводимости. В-третьих, аутоантитела вместе с растворимыми антигенами могут образовывать иммунные комплексы, которые оседают в различных органах и тканях (например, в почечных клубочках, суставах, на эндотелии сосудов), нарушая их работу и вызывая воспалительные процессы.
Как правило, аутоиммунное заболевание возникает внезапно, и невозможно точно определить, что стало его причиной. Считается, что триггером для запуска может послужить практически любая стрессовая ситуация, будь то перенесенная инфекция, травма или переохлаждение. Значительный вклад в вероятность возникновения аутоиммунного заболевания вносит как образ жизни человека, так и генетическая предрасположенность - наличие определенного варианта какого-либо гена.
Предрасположенность к тому или иному аутоиммунному заболеванию часто ассоциирована с определенными аллелями генов MHC, о которых мы уже много говорили. Так, наличие аллеля HLA-B27 может служить маркером предрасположенности к развитию болезни Бехтерева , ювенильного ревматоидного артрита, псориатического артрита и других заболеваний. Интересно, что присутствие в геноме того же самого HLA-B27 коррелирует с эффективной защитой от вирусов: например, носители этого аллеля имеют пониженные шансы заразиться ВИЧ или гепатитом С , . Это еще одно напоминание о том, что чем агрессивнее воюет армия, тем вероятнее потери среди гражданского населения.
Кроме того, на развитие болезни может влиять уровень экспрессии аутоантигена в тимусе. Например, продукция инсулина и, соответственно, частота презентации его антигенов Т-клеткам различается от человека к человеку. Чем она выше, тем ниже риск развития сахарного диабета первого типа, так как это позволяет удалить специфичные к инсулину Т-лимфоциты.
Все аутоиммунные заболевания можно разделить на органоспецифические и системные . При органоспецифических болезнях поражаются отдельные органы или ткани. Например, при рассеянном склерозе - миелиновая оболочка нейронов, при ревматоидном артрите - суставы, а при сахарном диабете первого типа - островки Лангерганса в поджелудочной железе. Системные аутоиммунные заболевания характеризуются поражением многих органов и тканей. К таким болезням относятся, например, системная красная волчанка и первичный синдром Шегрена, поражающие соединительную ткань. Более подробно об этих заболеваниях будет рассказано в других статьях спецпроекта.
Заключение
Как мы уже убедились, иммунитет - это сложнейшая сеть взаимодействий как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Создать идеальную систему, надежно защищающую организм от атак патогенов и одновременно ни при каких условиях не повреждающую собственные органы, не смогла даже природа. Аутоиммунные заболевания - побочный эффект высокой специфичности работы системы адаптивного иммунитета, те издержки, которыми нам приходится платить за возможность успешно существовать в мире, кишащем бактериями, вирусами и другими патогенами.
Медицина - творение рук человека - не может в полной мере исправить то, что было создано природой, поэтому на сегодняшний день ни одно из аутоиммунных заболеваний полностью не излечивается. Поэтому цели, которых стремится достичь современная медицина, - это своевременная диагностика заболевания и эффективное купирование его симптомов, от которого напрямую зависит качество жизни пациентов. Однако для того чтобы это было возможно, необходимо повысить информированность населения об аутоиммунных заболеваниях и способах их лечения. «Предупрежден - значит вооружен!» - вот девиз общественных организаций, созданных для этого по всему миру.
Литература
- Mark D. Turner, Belinda Nedjai, Tara Hurst, Daniel J. Pennington. (2014). Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1843 . Focus on 50 years of B cells . (2015). Nat. Rev. Immun. 15 ;