Общая и частная фармакология. Основные термины фармакологии. Действие лекарств при их повторном введении в организм
ФАРМАКОЛОГИЯ — это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном фармакология изучает лекарственные средства, применяемые для профилактики и и лечения различных патологических состояний.
Фармакология — это медико-биологическая наука, тесно связанная с различными областями теоретический и практической медицины. Фармакология, с одной стороны, опирается на новейшие достижения таких наук как физическая химия, биохимия, микробиология, биотехнология и т.д., а с другой — оказывает революционное, без преувеличения, влияние на развитие смежных медико-биологических дисциплин: физиологии, биохимии, различных областей практической медицины. Так, с помощью синаптически активных веществ удалось раскрыть механизмы синаптической передачи, детально изучить функции различных отделов ЦНС, разработать теоретические предпосылки для терапии психических заболеваний и т.д. Велико значение прогресса фармакологии и для практической медицины. Достаточной вспомнить сколь важным было и остается по сей день внедрение в медицинскую практику средств для наркоза, местных анестетиков, открытие пенициллина и т.д.
В связи с большой значимостью фармакотерапии для практической ме-
дицины знание основ фармакологии является абсолютно необходимым для
врача любой специальности.
Важнейшей задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных средств. В настоящее время разработки, клинические испытания и внедрение лекарственных средств в практику идет по множеству направлений: экспериментальная фармакология, клиническая фармакология, токсикология, фармация, психофармакология, химиотерапия инфекций, опухолевых заболеваний, радиационная и экологическая фармакология и т.д.
История фармакологии столь же продолжительна, как история человечества. Первые лекарственные средства, получали, как правило, из растений эмпирическим путем. В настоящее время, основной путь создания новых лекарственных средств — направленный химический синтез, однако наряду с ним существует также выделение индивидуальных веществ из лекарственного сырья; выделение лекарственных веществ их продуктов жизнедеятельности грибов, микроорганизмов, биотехнологическое производство.
Поиск новых соединений
I. Химический синтез
1. Направленный синтез
— воспроизведение биогенных веществ (АХ, НА, витаминов);
— создание антиметаболитов (СА, противоопухолевых препаратов, ганглиоблокаторов);
— модификация молекул с известной биологической активностью (ГК-синтетические ГК);
— синтез, основанный на изучении биотрансформации вещества в организме (пролекарственные вещества, средства, влияющие на биотрансформацию других веществ).
2. Эмпирический путь: случайные находки, скрининг различных химических соединений.
II. Выделение индивидуальных лекарственных веществ из лекарственного сырья
1. Растительного;
2. Животного;
3. Минерального.
III. Выделение лекарственных средств из продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, биотехнология (антибиотики, гормоны, моноклональные антитела к опухолевым клеткам в соединении с лекарственным препаратом и т.д.)
Создание нового лекарственного вещества проходит ряд этапов, которые могут быть схематически представлены следующим образом:
Идея или гипотеза
Создание вещества
Исследования на животных
1. Фармакологические: оценка предполагаемого основного эффекта;
классификация других эффектов по органам и системам; .
2. Токсикологические: острая и хроническая токсичность. Причины
гибели животных: биохимические, физиологические и морфологические методы оценки.
3. Специальные токсикологические: мутагенность, канцерогенность
(два вида животных, гистологическое исследование 30 тканей при хроническом введении), влияние на репродуктивные процессы (способность к зачатию, эмбриотоксичность, тератогенность).
Клинические испытания
1. Клиническая фармакология (на здоровых добровольцах): , ;
2. Клинические исследования (на больных): фармакодинамика, ;
3. Официальные клинические испытания (на больных): слепой и двойной слепой контроль, сравнение с действием других лекарственных веществ — клиническое практика;
4. Пострегистрационные исследования.
1. Пути введения лекарственных средств. Всасывание. Существующие пути введения лекарственных веществ подразделяют на
энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парантеральные (минуя
желудочно-кишечный тракт).
К энтеральным путям относится: введение через рот — перорально (per os), под язык (сублингвально), в двенадцатиперстную кишку (дуоденально), в прямую кишку (ректально). Самый удобный и распространенный путь введения через рот (перорально). При этом не требуется условий стерильности, участия медперсонала, специальных приспособлений (как правило). При пероральном введении вещества оно достигает системного кровотока путем всасывания.
Всасывание в большей или меньшей степени происходит по ходу всего желудочно-кишечного тракта, однако наиболее интенсивно оно происходит в тонком кишечнике.
При сублингвальном введении вещества всасывание идет достаточно быстро. В этом случае препараты поступают в системный кровоток, минуя печень, и не подвергаются действию ЖКТ.
Сублингвально назначают вещества с высокой активностью, доза кото-
рых весьма мала (низкая интенсивность всасывания): нитроглицерин, отдельные гормоны.
В желудке частично всасывается ряд лекарственных веществ, таких как кислота ацетилсалициловая, производные барбитуровой кислоты. При этом они, будучи слабыми кислотами, находятся в недиссоциированной форме и всасываются путем простой диффузии.
При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть (до
50%) лекарственные вещества поступают в кровоток, минуя печень. Кроме того, в просвете прямой кишки лекарство на подвергается действию желудочно-кишечного тракта. Всасывание осуществляется путем простой диффузии. Ректально лекарственные вещества применяют в суппозиториях (свечах) или лекарственных клизмах. При этом, в зависимости от характера патологического процесса, вещества могут назначаться как для системного, так и для местного воздействия.
Различают следующие механизмы всасывания.
1. Пассивная диффузия через мембрану клетки. Определяется градиентом концентрации по обе стороны мембраны. Путем пассивной диффузии всасываются липофильные неполярные вещества, хорошо растворяющиеся в липидном бислое мембраны. Чем выше липофильность, тем лучше вещество проникает через мембрану.
2. Фильтрация через белковые (гидрофильные) поры мембраны. Зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителиоцитов кишечника мал (0,4 нм), поэтому через них могут проникать только мелкие молекулы: вода, некоторые ионы, ряд гидрофиль-
ных веществ.
3. Активный транспорт с помощью специфических транспортных систем клеточной мембраны. Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенному веществу, возможностью конкуренции различных субстратов за транспортный механизм,насыщаемостью и энергозависимостью переноса веществ против градиента концентрации. Таким способом всасываются некоторые гидрофильные молекулы, сахара, пиримидины.
4. Пиноцитоз осуществляется за счет инвагинации клеточной мембраны, образования транспортного пиноцитозного пузырька, содержащего переносимое вещество и жидкость, переноса его по цитоплазме к противоположной стороне клетки (от люминальной до базальной) и экзоцитоза содержимого пузырька наружу. Путем пиноцитоза всасывается витамин В12 (в комплексе с внутренним фактором Касла) и некоторые белковые молекулы.
Основным механизмом всасывания лекарственных веществ в тонком кишечнике является пассивная диффузия. Важно отметить, что из тонкого кишечника вещества с током крови попадают в печень, где часть их подвергается инактивации; кроме того, часть вещества непосредственно в просвете кишки подвергается действию пищеварительных и разрушается. Таким образом, в системный кровоток (откуда и распространяется лекарство по всему организму) попадает лишь часть перорально введенной дозы лекарственного вещества. Та часть лекарственного вещест-
ва, которая достигла системного кровотока по отношению к исходной дозе
препарата, называется биодоступностью. Величина биодоступности выражается в процентах:
количество вещества в системном кровотоке (max) х 100%
введенное количество вещества
Факторы, влияющие на биодоступность
1. Фармацевтические факторы. Количество лекарственного вещества,
освобождающегося из таблетки, зависит от технологии изготовления: растворимости, наполнителей и т.д. Различные фирменные таблетки одного и того же вещества (например, дигоксина) может иметь настолько различные формы, что могут вызывать весьма различные эффекты.
2. Биологические факторы, связанные с функцией кишечника. К ним
относится разрушение веществ в самом желудочно-кишечном тракте, нару-
шение всасывания за счет высокой перистальтики, связывание лекарственных веществ с кальцием, железом, различными сорбентами, в результате чего они перестают всасываться.
3. Пресистемная (первого прохождения) элиминация. Некоторые ве-
щества имеют весьма низкую биодоступность (10-20%), несмотря на то, что хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Это связано с высокой степенью их метаболизма в печени.
Необходимо учитывать, что при заболеваниях печени (циррозе) разрушение лекарственных веществ замедленно, в связи с этим даже обычная дозировка может вызвать токсический эффект, особенно при повторном введении.
Парентеральные пути введения лекарственных веществ: подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный, интраназальный, нанесение на кожу (слизистые) и т.д. Выбор конкретного способа введения определяется свойствами самого препарата (например, полное разрушение в желудочно-кишечном тракте) и конкретной лечебной целью фармакотерапии.
Распределение лекарственных веществ в организме.
Биологические барьеры. Депонирование
Из крови лекарственный препарат попадает в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяется в организме неравномерно, так как они по-разному проходят через так называемые биологические барьеры: стенку капилляра, клеточную мембрану, гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), плаценту и другие гисто-гематические барьеры. Стенка капилляра достаточно хорошо проницаема для большинства лекарственных веществ; через плазматическую мембрану вещества проникают любо с помощью специальных транспортных систем, либо (липофильные) — путем простой диффузии.
ГЭБ имеет большое значение для распределения различных лекарственных веществ. Необходимо отметить, что через ГЭБ плохо проходят полярные соединения, тогда как неполярные (липофильные) — относительно легко. Аналогичными свойствами обладает и плацентарный барьер. При назначении лекарственных препаратов врачу необходимо точно знать о способности вещества проникать или не проникать через соответствующий барьер.
Распределение введенного препарата в определенной степени зависит от его депонирования. Различают клеточные и внеклеточные депо. К последним относятся такие белки крови как альбумины. Связывание с альбуминами для некоторых препаратов может достигать 80-90%. Лекарственные препараты могут депонироваться в костной ткани и дентине (тетрациклин) , в жировой ткани (депонирование липофильных соединений — средств для наркоза). Фактор депонирования имеет определенное значение для продолжительности действия лекарственного препарата.
Необходимо отметить, что распределение вещества в тех или иных органах и тканях не характеризует его действия, которое зависит от специфической чувствительности к нему соответствующих биологических структур.
Биотрансформация лекарственных веществ в организме
Большая часть попавших в организм лекарственных веществ подвергается биотрансформации, т.е. определенным химическим превращениям, в ряд случаев в результате которых они, как правило теряют свою активность; однако в результате биорансформации лекарственного вещества, образуется новое, более активное соединение (в этом случае вводимый препарат является так называемым прекурзором или пролекарством).
Важнейшую роль в процессах биотрансформации играют микросомальные печени, которые метаболизируют чужеродные для организма вещества (ксенобиотики) гидрофобной природы, превращая их в более гидрофильные соединения. Не имеющие субстратной специфичности микросомальные оксидазы смешанного действия окисляют гидрофобные ксенобиотики при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Инактивация гидрофильных веществ происходит при участии немикросомальных ферментов разной локализации (печени, ЖКТ, плазмы крови и т.д.).
Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов:
1. метаболическую трансформацию,
2. конъюгацию.
Лекарственное вещество
———————- —————————
| Метаболическая | | Конъюгация: |
| трансформация: | | — с глюкуроновой к-той;|
| — окисление; | | — с серной кислотой; |
| — восстановление ————- — с глутатионом; |
| гидролаз | | — метилирование; |
| | | — ацетилирование |
———————- —————————
МЕТАБОЛИТЫ КОНЪЮГАТЫ
ЭКСКРЕЦИЯ
Экскреция большинства лекарственных веществ осуществляется через почки и печень (с желчью в желудочно-кишечный тракт). Исключение составляют летучие газообразные вещества, применяемые для наркоза — они выделяются в основном легкими.
Экскреции через почки подвергаются водорастворимые, гидрофильные соединения путем фильтрации, реабсорбции, секреции в различных сочетаниях. Понятно, что такой процесс как реабсорбция значительно снижает выведение лекарственного вещества из организма. Необходимо учитывать, что процесс реабсорбции существенно зависит от полярности (ионизированная или неионизированная форма) вещества. Чем выше полярность, тем хуже реабсорбция вещества. Например, при щелочной реакции мочи слабые кислоты ионизированы и, следовательно, хуже реабсорбируются и в большей степени экскретируются. Это, в частности, барбитураты и другие снотворные средства, ацетилсалициловая кислота и т.д. Данное обстоятельство важно учитывать при отравлениях.
Если лекарственное вещество является гидрофобным (липофильным), то оно в таком виде не может быть выведено через почки, так как подвергается почти полной реабсорбции. Такое вещество выводится через почки только после перехода в гидрофильную форму; этот процесс осуществляется в печени путем биотрансформации данного вещества.
Ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном количестве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично — повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник (так называемая энтерогепатическая рециркуляция). Следует подчеркнуть, что потребление в пищу клетчатки и других естественных или искусственных сорбентов, а также — ускорение моторики желудочно-кишечного тракта способно значительно ускорить выведение этих препаратов.
Одним из самых распространенных фармакокинетических параметров является так называемый период полужизни (t1/2). Это — время, в течение которого содержание вещества в плазма крови снижается на 50%.
Это снижение обусловлено как процессами биотрансформации, так и экскреции лекарственного вещества. Знание (t1/2) облегчает правильную дозировку вещества для поддержания его стабильной (терапевтической) концентрации в плазме крови.
Качественные аспекты фармакотерапии.
Виды действия лекарств
Различают местное и резорбтивное; прямое и рефлекторное действие лекарств.
Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. Например, местно действуют обволакивающие вещества, ряд анестетиков наружного применения, различные мази и т. д.
Действие вещества, развивающееся после его всасывания (резорбции), называется резорбтивным.
Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое, либо рефлекторное влияние. Прямое влияние реализуется путем непосредственного контакта с тканью. органо-мишенью. Например, прямое действие на сердце оказывает адреналин, повышая силу и частоту сердечных сокращений. Однако тот же адреналин, рефлекторно увеличивая тонус блуждающего нерва, может через некоторое время вызвать брадикардию. Рефлекторно действуют такие вещества как так называемые дыхательные аналептики (цититон, лобелин), которые при внутривенном введении стимулируют дыхательный центр продолговатого мозга путем возбуждения рецепторов сино-каротидной зоны.
Механизмы действия лекарств
Различают несколько основных типов действия лекарств.
I. Действие на клеточные мембраны:
а) воздействие на рецепторы (инсулин);
б) воздействие на ионную проницаемость (непосредственно или через ферментные системы — транспортные АТФазы и т.д.- блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды;
в) воздействие на липидные или белковые компоненты мембраны (средства для наркоза).
II. Действие на внутриклеточный метаболизм:
а) воздействие на активность ферментов (гормоны, салицилаты, эуфиллин и т.д.);
б) воздействие на синтез белка (антиметаболиты, гормоны). III. Действие на внеклеточные процессы:
а) нарушение метаболизма микроорганизмов (антибиотики);
б) прямое химическое взаимодействие (антациды);
в) осмотическое действие веществ (слабительные, диуретики) и др.
Остановимся подробнее на взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами и их влиянии на активность ферментов.
Рецепторами называются активные группировки макромолекул субстрата (чаще — мембраны), с которыми взаимодействует лекарственное вещество. Чаще мы будем вести речь о рецепторах нейромедиаторов и нейромодуляторов. Так, на постсинаптической мембране и вне ее могут располагаться различные виды рецепторов. В зависимости от названия лиганда (вещество, которое взаимодействует с рецептором), различают: адрено-, холино-, дофамино-, гистаминовые, опиатные и другие рецепторы. Чаще всего рецепторы представляют собой липопротеидные комплексы мембраны. Количество рецепторов на клеточной мембране не является постоянной величиной, оно зависит от количества и длительности действия лиганда. Существует обратная зависимость между количеством лиганда (агониста) и числом рецепторов на мембране: при увеличении количества или длительности применения синаптически активного вещества число рецепторов к нему резко уменьшается. Что приводит и к снижению эффекта препарата. Это — явление, называемое тахифилаксией. Напротив, при длительном действии антагониста (как и при денервации) количество рецепторов возрастает, что приводит к усилению влияния эндогенных лигандов (например, после длительного применения бета-адреноблокаторов их отмена приводит к возрастанию чувствительности миокарда к эндогенным катехоламинам — развивается тахикардия, в ряде случаев — аритмии и т.п.).
Сродство вещества (лиганда) к рецептору, приводящее к образованию комплекса лиганд-рецептор, обозначается термином аффинитет. Способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.
Вещества, которые при взаимодействии с рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, сходному с эффектом природного медиатора или гормона, называют агонистами. Они и обладают внутренней активностью. Если агонист, взаимодействуя с рецептором вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от полных агонистов, частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами не вызывают максимальный эффект.
Вещества, не вызывающие соответствующего эффекта при взаимодействии с рецепторами, но уменьшающие, или устраняющие эффекты агонистов, называют антагонистами. Если они (связываются) с теми же рецепторами, что и агонисты, то они называются конкурентными антагонистами; если же
— с другими участки макромолекулы, не относящимися к рецепторной части, то это — неконкурентные антагонисты.
Если одно и то же соединение одновременно обладает свойствами и агониста и антагониста (т.е. оно вызывает эффект, но устраняет действие другого агониста), то его обозначают агонистом-антагонистом.
Лекарственное вещество может взаимодействовать с рецептором с помощью ковалентной связи, ионной (электростатическое взаимодействие), ван-дер-ваальсовых, гидрофобных и водородных связей.
В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое (характерное для большинства случаев) и необратимое (ковалентная связь) действие лекарственных веществ.
Если вещество взаимодействует с одним типом рецепторов и не влияет на другие, то действие этого вещества считают избирательным (селективным) или, лучше сказать, преимущественным, т.к. абсолютной селективности действия веществ практически не существует.
Взаимодействие как природного лиганда, так и агониста с рецептором, вызывает разнообразные эффекты: 1) непосредственное изменение ионной проницаемости мембраны; 2) действие через систему так называемых «вторичных мессенджеров» — G-белки и циклические нуклеотиды; 3) влияние на транскрипцию ДНК и синтез белка (Дейл). Кроме того, лекарственное вещество может взаимодействовать с так называемыми неспецифическими местами связывания: альбуминами, гликозаминогликанами тканей (ГАГ) и т.д. Это — места потери вещества.
Взаимодействие лекарственного препарата с ферментами во многом
сходно с взаимодействием его с рецептором. Препараты могут изменять
активность ферментов, поскольку они могут быть сходны с естественным
субстратом и конкурировать с ним за фермент, причем эта конкуренция
также может носить обратимый и необратимый характер. Возможна также и
аллостерическая регуляция активности ферментов.
Итак, механизм действия лекарственного вещества с точки зрения качественных аспектов определяет направленность влияния на тот или иной процесс. Однако для каждого препарата существуют и количественные критерии, которые имеют очень большое значение, т.к. доза вещества должна быть тщательно подобрана, иначе препарат либо не обеспечит желаемого эффекта, либо — вызовет интоксикацию.
В области так называемых терапевтических доз существует определенная пропорциональная зависимость эффекта от дозы (так называемый дозозависимый эффект действия вещества), однако характер кривой доза-эффект индивидуален для каждого препарата. В общем случае можно говорить, что с увеличением дозы снижается латентный период, усиливается выраженность и длительность эффекта.
Вместе с тем, с увеличением дозы препарата отмечается и увеличение ряда побочных и токсических эффектов. Кроме того, дальнейшее увеличение дозы препарата (после достижения максимального терапевтического действия) не приводит к увеличению эффекта, но при этом наблюдаются различные нежелательные реакции. Для практики важно соотношение доз препарата, вызываемое терапевтическое и токсическое действие. Поэтому Пауль Эрлих ввел понятие «терапевтический индекс», который равен отношению:
максимально переносимая доза
максимальная терапевтическая доза
В действительности такой индекс у больных не определяется, однако на животных его определяют по соотношению
LD50х100%,
ED50
где LD50 — доза, вызывающая гибель 50% животных;
ED50 — доза, дающая желательный эффект у 50% животных.
Среди доз, применяемых в клинической практике, выделяют:
— разовую дозу;
— суточную дозу (pro die);
— среднюю терапевтическую дозу;
— высшую терапевтическую дозу;
— курсовую дозу.
Расчет доз: помимо стандартных фармакопейных, в ряде случаев дозу рассчитывают на кг массы тела или площадь поверхности тела.
Повторное применение лекарственных средств
При повторном применении лекарственных веществ могут наблюдаться как эффекты ослабления, так и усиления действия лекарственных веществ.
I.Ослабление эффекта: а) привыкание (толерантность); б) тахифилаксия.
II.Усиление эффекта — кумуляция а) функциональная (спирт этиловый), б) материальная (гликозиды)].
III. Особой реакцией, развивающейся при повторном применении лекарственных средств является лекарственная зависимость (психическая и физическая), при которой развивается «синдрома отмены». Синдром отмены, в частности, характерен для гипотензивных веществ, бета-адреноблокаторов, средств, угнетающих ЦНС; гормонов (ГК).
Взаимодействие лекарственных средств
Как правило, при лечении больному назначают не один, а несколько препаратов. Важно учитывать способы взаимодействия лекарственных веществ друг с другом.
Различают:
I. Фармацевтическое взаимодействие;
II. Фармакологическое взаимодействие:
а) основанное на взаимовлиянии на фармакокинетику (всасывание,
связывание, биотрансформация, индукция ферментов, выведение);
б) основанное на взаимовлиянии на фармакодинамику;
в) основанное на химическом и физическом взаимодействии во внутренней среде организма.
Наиболее важно фармакодинамическое взаимодействие. При этом выделяют следующие типы взаимодействия:
I. Синергизм: суммирование (аддитивный эффект) — когда эффект от
применения двух препаратов равен сумме эффектов от двух препаратов А и
В. Потенцирование: совместный эффект больше простой суммы эффектов
препаратов А и В.
II. Антагонизм: химический (антидотизм); физиологический (бе-
та-блокаторы — атропин; снотворные — кофеин и т.д.).
Основные виды лекарственной терапии:
— Профилактическое применение лекарственных средств;
— Этиотропная терапия (АВ, СА и т.д.);
— Патогенетическая терапия (гипотензивные средства);
— Симптоматическая терапия (анальгетики);
— Заместительная терапия (инсулин).
Основное и побочное действие лекарственных веществ. Аллергические реакции. Идиосинкразия.
Токсические эффекты
Основное действие лекарственных веществ определяется целью фармакотерапии, например, назначение анальгетиков с целью обезболивания, левамизола в качестве иммуномодулятора или в качестве противогельминтного средства и т.д. Наряду с основным, практически все вещества обладают и рядом побочных эффектов. Побочное действие (неаллергической природы) обусловлено спектром фармакологического действия конкретного препарата. Например, основное действие аспирина — жаропонижающий эффект, побочный — снижение свертываемости крови. Оба эти эффекта обусловлены снижением метаболизма арахидоновой кислоты.
Выделяют первичное и вторичное побочное действие препаратов. Первичное возникает как прямое следствие действия данного препарата на какой-либо субстрат или орган: например, при применении препарата атропина с целью снижении секреции желудка возникает сухость во рту, тахикардия и т.д. Вторичное — относится к косвенным неблагоприятным эффектам — например, дисбактериоз и кандидоз при антибиотикотерапии. Неблагоприятные эффекты весьма разнообразны, и включают угнетение кроветворения, поражение печени, почек, слуха и т.д. При длительном применении различных лекарственных средств возникают вторичные заболевания (стероидный диабет, иммунодефициты, апластические анемии и т.д.).
К отрицательным эффектам фармакологических препаратов относят аллергические реакции различной степени тяжести. Необходимо подчеркнуть, что возникновение аллергических реакции не зависит от дозы препарата, они могут возникать даже при проведении накожной пробы. Наиболее опасен анафилактический шок, возникающий при применении пенициллина и других препаратов.
Идиосинкразия — атипичное, чаще генетически обусловленная, связанная с определенной энзимопатией, реакция индивидуума на лекарственный препарат. Например, у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы применение сульфаниламидов может вызвать гемолитический криз.
Все перечисленные реакции возникают, в основном, при применении средних терапевтических доз. При применении максимальных терапевтических доз или при передозировке возникают токсические эффекты — поражение слухового нерва, аритмии, угнетение дыхательного центра, гипогликемия и т.д. Токсические эффекты также могут наблюдаться и при применении обычных доз у пациентов с поражением основных экскреторных систем (печени, почек,) или так называемых «медленных ацетиляторов».
Помимо соматических токсических эффектов, различают токсическое действие на эмбрион и плод — эмбрио- и фетотоксичность. Хотя большинство препаратов проходят тестирование на эмбрио- м фетотоксичность, однако, у человека при беременности эти препараты, естественно, не проверялись, поэтому, лучше при беременности (особенно — первые три месяца) воздержаться от применения любых лекарственных средств, кроме назначаемых по жизненным показаниям.
Основные принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами
I.Задержка всасывания лекарственного вещества в кровь
— рвота, промывание желудка, активированный уголь;
— сорбенты;
— слабительные;
— жгут на конечность.
II. Удаление токсического вещества из организма
— форсированный диурез;
— перитонеальный диализ, гемодиализ, плазмаферез;
— гемосорбция и т.д.;
— замещение крови.
III. Обезвреживание всосавшегося лекарственного (токсического) вещества
— антидоты;
— фармакологические (физиологические антагонисты).
IY. Патогенетическое и симптоматическое лечение острых отравлений Контроль за функцией жизненно важных органов и показателей гомеостаза
— ЦНС;
— дыхания;
— сердечно-сосудистой системы;
— почек;
— гомеостаз: кислотно-щелочное состояние, ионный и водный баланс, глюкоза и т.д.
Одно из важнейших мероприятий — профилактика острых отравлений (особенно у детей). Хранить лекарственные вещества в недоступном для детей месте.
Фармакология (от греческого «pharmakon » — лекарство, яд и «logos » — слово, учение) представляет из себя медико-биологическую науку, которая изучает действие лекарственных веществ на живые организмы, и как правило в условиях патологии, перевод на английский — «pharmacology «.
Фармакология это важное ключевое звено в медицине, с древнейших времен, сегодня является обязательна для всех врачей, независимо от их специальности, и собрала в себе все те необходимые знания, о которых говорил Гиппократ, впервые подробно исследовавший и описавший важные лекарства для качественного лечения заболеваний.
Именно фармакология индивидуально и детально изучает изменения в организме, как человека, так и животного в определенном состоянии при действием конкретных медицинских препаратов, поспособствовала зарождению и становлению аптекарского дела, с последующим контролем со стороны государства, ввиду огромного значения. В России аптекарское дело взял в свои руки Петр I, запретив продажу не прошедших государственный контроль и экспертизу лекарств вне аптеки.
Фармакология – как наука, включает в себя многие аспекты в медицине, например в таких областях как: экспериментальная и клиническая медицина, взаимодействуя с многими научными дисциплинами, приобретает огромное значение и является одной из самых важных и прогрессирующих сфер медицины.
Разделы фармакологии:
1) Общая (фундаментальная) фармакология повсеместно исследует , уместность и химический состав препаратов;
2) Частная фармакология проводит анализ процессов влияния препаратов на определенный орган организма человека или же животного;
3) Экспериментальная фармакология выступает в роли испытателя химических соединений в отношении эффективности и допустимости их использования;
История фармакологии (кратко).
История фармакологии тесно связана с историей медицины и на своем счету имеет несколько тысячелетий. В IV-Ш вв. до н.э. Гиппократ смог систематизировать показания к применению известных на то время лекарств. А в II в. Гален дает основные принципы применения и очистки лекарственных средств. По сегодняшний день имеются так называемые галеновы препараты (экстракты, настойки), основывающиеся на спиртовой очистке действующих веществ лекарственного растительного сырья от различного рода балластных компонентов. Начиная с X-XI веков Авиценна развивает систематизацию применения лекарственных веществ.
Развитие лекарствоведения в России огромными темпами началось в XVIII веке реформами Петра I. Он постановил указы запрещающие продажу лекарств вне аптек и впервые был создан государственный орган, руководящий всеми аптеками, так называемая – «Аптекарская канцелярия». А уже в 1778 г. была издана первая Российская фармакопея. В связи с огромным ростом фармацевтической промышленности, фармакология за последние два-три десятилетия получила в свое распоряжение огромное число новых лекарственных препаратов, исчисляющиеся сотнями тысяч наименований.
Более подробно читайте здесь: , .
Для обозначения лекарственных средств используют два вида названий:
- генерические – это не патентуемые названия, которые используются в международных и национальных фармакопеях;
- торговые – это фирменные названия, которые являются собственностью фармацевтической фирмы, выпускающей данный вид препарата.
Исходя из этого, один и тот же препарат может иметь несколько фирменных наименований. Но самое главное, на упаковках любого лекарственного препарата обязательно должно быть, кроме фирменного названия, указано так же генерическое название.
Предлагаю посмотреть отличное интервью с профессором заведующим кафедрой фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ Олегом Медведевым, друзья может кто-нибудь что-то добавит ко всему вышенаписанному?
МЕСТНОЕ действие лекарственных средств развивается в месте их применения. Например, обезболивающее действие местных анестетиков , и др.
РЕЗОРБТИВНОЕ действие препаратов развивается после всасывания в кровь и проникновения до органа – мишени через гистогематические барьеры (например: сердечные гликозиды: , и др. оказывают свой основной положительный инотропный эффект на мышцу сердца в результате резорбтивного действия).
- ПРЯМОЕ и НЕПРЯМОЕ (в части случаев рефлекторное действие).
Прямое действие лекарственных средств развивается непосредственно в органе – мишени. Это действие может быть местным, например: местный анестетик оказывает местный обезболивающий эффект, и резорбтивным, например, местный анестетик применяется в качестве антиаритмического препарата, для того, чтобы оказал лечебный эффект при желудочковых тахиаритмиях сердца, лидокаин должен всосаться в кровь и пройти гисто- гематические барьеры до очага аритмии в ткани сердца.
Непрямое действие можно рассмотреть на примере действия сердечных гликозидов (дигоксина, строфантина и др.). оказывает стимулирующее влияние на сократимость сердечной мышцы, в результате увеличивается сердечный выброс. Скорость кровотока возрастает и увеличивается перфузия (кровоток) в почках. Это приводит к повышению уровня диуреза (количество мочи увеличивается). Таким образом, косвенно увеличивает диурез через стимуляцию сократимости миокарда.
Рефлекторное действие лекарственных средств развивается в том случае, когда в одном месте организма препарат изменяет активность рецепторов, и в результате этого эффекта в другом месте организма изменяется функция органа (например: нашатырный спирт, возбуждая рецепторы слизистой носовой полости приводит к возбуждению клеток дыхательного центра головного мозга, в результате повышается частота и глубина дыхания).
- ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ и НЕИЗБИРАТЕЛЬНОЕ.
Избирательное (элективное) действие лекарственных
средств осуществляется путем влияния на определенные рецепторы (например: празозин блокирует преимущественно Л1|-адренорецепторы) или ЛС могут накапливаться в определенном органе и оказывать присущий им эффект (например: йод избирательно накапливается в щитовидной железе, и там изменяет функцию этого органа). В клинической практике считается, что чем выше избирательность действия ЛС, тем меньше токсичность и выраженность отрицательных побочных реакций.
Неизбирательное действие препаратов, термин противоположный избирательному эффекту (например: наркозное средство фторотан неизбирательно блокирует практически все виды рецепторных образований в организме, преимущественно в нервной системе, что приводит к бессознательному состоянию, то есть наркозу).
- ОБРАТИМОЕ и НЕОБРАТИМОЕ.
Обратимое действие ЛС обусловлено непрочностью химических взаимодействий с рецепторными образованиями или ферментами (водородные связи и др.; например: антихо- линэстеразное средство обратимого типа действия – ).
Необратимое действие наступает, когда с рецепторами или ферментами ЛС связывается прочно (ковалентные связи; например: антихолинэстеразное средство необратимого типа действия – армин).
- ГЛАВНОЕ и ПОБОЧНОЕ.
Главное действие ЛС – это эффект препарата, направленный на лечение основного заболевания (например: доксазозин – альфа-1-адреноблокатор применяется для лечения гипертонической болезни). Побочное действие – это эффекты препарата не направленные на лечение основного заболевания.
Побочное действие может быть ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин при курсовом лечении гипертонической болезни тормозит рост предстательной железы и нормализует тонус сфинктера мочевого пузыря, и, следовательно, может применяться при аденоме предстательной железы и нарушениях мочеиспускания) иОТРИЦАТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин может вызывать преходящую тахикардию при лечении гипертонической болезни, а также часто регистрируют синдром отмены).
АГОНИСТЫ – лекарственные средства, возбуждающие рецепторные образования. Например: орциприналина сульфат (асмопент) стимулирует р 2 -адренорецепторы бронхов и приводит к расширению просвета бронхов.
АНТАГОНИСТЫ — лекарственные средства, блокирующие возбуждение рецепторов (метопролол блокирует бета-1-адренорецепторы в мышце сердца и уменьшает силу сердечных сокращении).
АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ – лекарственные средства, обладающие свойствами как возбуждать, так и угнетать рецепторные образования. Например: пиндолол (вискен) блокирует бета-1- и бета-2-адренорецепторы. Однако пиндолол обладает так называемой “внутренней симпатомиметической активностью”, то есть препарат, блокируя бета- адренорецепторы и препятствуя определенное время воздействию медиатора на эти рецепторы, оказывает и некоторое стимулирующее влияние на те же бета- адренорецепторы.
Дозы лекарственных средств
- Разовая – количество препарата на один прием;
- Суточная – количество препарата, применяемое в течение суток;
- Курсовая — количество препарата, применяемое в течение курса лечения определенного заболевания (например, для лечения гипертонической болезни 1 стадии в течение 1,5-2 месяцев применяют );
- Ударная (как правило, начальная разовая доза в 2 раза превышает последующие, наиболее характерно при назначении сульфаниламидных препаратов и сердечных гликозидов);
- Минимальная (пороговая) – доза препарата, при которой начинает проявляться терапевтический (лечебный) эффект;
- Средняя терапевтическая доза – доза лекарственного средства, которая наиболее часто применяется при лечении конкретного заболевания конкретным врачом в конкретный период времени. Например, средняя терапевтическая доза в середине 70-х годов 20-го столетия составляла 100 тысяч единиц на 1 инъекцию, а в настоящее время применяют минимум 500 тысяч единиц на одну инъекцию;
- Максимальная – доза лекарственного средства, которая проявляет терапевтическую активность, но при Назначении которой, еще не проявляется токсический эффект;
- Токсическая – доза лекарственного средства, при назначении которой выявляется токсический эффект.
- Летальная доза – доза лекарственного средства, при назначении которой наступает смертельный исход. Нахождение летальной дозы используется в экспериментальной фармакологии для определения токсичности препаратов. Обычно, для определения токсичности определяют ЛД – 50, доза препарата, которая вызывает гибель 50% животных (мыши, крысы и др.).
Лекарственные средства дозируются:
- В весовых ед. (г, мг, мкг на 1 кг; на 1 м.кв);
- В объемных ед. (мл, капли и др.);
- В единицах активности (ME – международные единицы, ЛЕД – лягушачьи единицы действия).
Концентрация – количество ЛC в определенном объеме.
Например, 5 и 40% растворы глюкозы оказывают разный эффект на организм. 5% раствор глюкозы – физиологический раствор; 40% раствор глюкозы – гипертонический, оказывает выраженный диуретический эффект.
В настоящее время есть несколько способов расчета доз для пациентов, особенно детей:
- По массе тела ; исходно считают, что средняя терапевтическая доза рассчитана на человека с весом в 70 кг. Зная вес ребенка можно рассчитать его разовую или курсовую дозу. Например: разовая средняя терапевтическая доза ноотропила в среднем составляет для взрослого человека 700мг. Зная, что масса ребенка 10кг рассчитываем его разовую дозу, составляя пропорцию: На 70кг массы тела взрослого человека назначается 700мг препарата, а на 10 кг массы тела ребенка получается 100мг.
- По возрасту : считается, что средняя доза препарата назначается для человека в возрасте 24 года. Зная возраст ребенка можно рассчитать его дозу. Например: человеку в
возрасте 24 года назначают в дозе 500мг, а ребенку в возрасте 12 лет рекомендуется назначить 250мг.
- В литературе описан расчет доз, который широко применяется в педиатрической практике таких стран как Англия и Франция:
Если ВЕС РЕБЕНКА меньше 30 кг:
ДОЗА = (МАССА X 2)% ДОЗЫ ВЗРОСЛОГО;
Например: масса ребенка 25кг, тогда доза препарата составит 50% дозы взрослого.
Если вес ребенка больше 30кг:
ДОЗА = (МАССА + 30)% ДОЗЫ ВЗРОСЛОГО.
Например: масса ребенка 50кг, тогда доза составит 80% взрослого человека. В случае, если вес ребенка превышает 70 кг, назначают дозу лекарственного средства, которая рекомендуется для взрослых.
При повторном введении лекарственных средств могут наблюдаться:
- УВЕЛИЧЕНИЕ ЭФФЕКТА (кумуляция);
- УМЕНЬШЕНИЕ ЭФФЕКТА (привыкание);
- ЭФФЕКТ НЕ ИЗМЕНЯЕТСЯ.
КУМУЛЯЦИЯ – накопление (увеличение) ЭФФЕКТА препарата ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИМЕНЕНИИ .
Кумуляция может быть:
- МАТЕРИАЛЬНАЯ
- ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ
1) Материальная кумуляция – это накопление в организме лекарственных средств; типично для длительно действующих препаратов (кордарон, дигоксин и др.), и может быть причиной отрицательных токсических эффектов при кумуляции. Для уменьшения отрицательного действия препарата постепенно уменьшают дозу или увеличивают интервалы между приемами лекарственных средств.
2) Функциональная кумуляция – накапливается эффект, а не вещество. Функциональная кумуляция наиболее характерна для этилового спирта при хроническом алкоголизме и для некоторых .
толерантность, резистентность развивается при длительном применении лекарственных средств (промедол, фенобарбитал, , галазолин и др.).
Привыкание может быть связано:
- С уменьшением всасывания лекарственных средств;
- Увеличением метаболизма;
- Повышением интенсивности выведения;
- Снижением чувствительности рецепторных образований;
- Уменьшением плотности рецепторов в тканях.
Перекрестное привыкание к препаратам, взаимодействующим с одними и теми же рецепторами (субстратами ). Например, возникновение устойчивости микроорганизмов при применении пенициллинов и цефалоспоринов .