Эрадикация: история открытия хеликобактер пилори, методы диагностики и современные схемы лечения. Эрадикационная терапия Helicobacter Pylori Эрадикация – что это, цели процедуры
Открытая в 1982-м австралийцами Б. Маршаллом и Р. Уорреном инфекция Helicobacter pylori является виновницей язвенных болезней различных участков желудка и кишечника. Для борьбы с ней международным медицинским сообществом разработаны различные схемы эрадикационной терапии.
Опасный сосед
В настоящее время не подлежит сомнению высокая степень ассоциации пептических язв с жизнедеятельностью хеликобактер пилори в слизистой желудка. Для лечения используется комплексная эрадикационная терапия - это действия, направленные на полное освобождение от инфекции, которые сводят к минимуму вероятность рецидивирования язв.
В последующие за открытием Н. pylori годы появились сообщения о том, что эта бактерия является этиологическим фактором целого ряда других заболеваний: хронического активного антрального гастрита (типа В), атрофического гастрита (типа А), некардиального рака, MALT-лимфомы, идиопатической железодефицитной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и анемии, обусловленной дефицитом витамина В12. Продолжается изучение взаимосвязи спиралевидной бактерии с аллергическими, респираторными и другими внежелудочными заболеваниями.
Эрадикационная терапия у детей
Необходимость эрадикации инфекции H. pylori у детей показана в многочисленных клинических исследованиях и их метаанализах, которые послужили основой для составления и регулярного обновления международного согласительного документа, хорошо известного практикующим гастроэнтерологам как Маастрихтский консенсус. В настоящее время вопросы диагностики и лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний регламентируются уже четвертым Маастрихтским консенсусом, принятым в 2010 году.
В развитых странах Европы, Америки и в Австралии, где с момента открытия этиологической роли Н. pylori систематически разрабатывались и внедрялись в практику методы диагностики и лечения данной инфекции, отмечен спад заболеваемости язвенной болезнью и хроническим гастритом. Кроме того, в этих государствах впервые за десятилетия наметилась тенденция к снижению заболеваемости раком желудка, чему также способствует эрадикационная терапия.
Загадочная бактерия
На основании результатов многочисленных рандомизированных плацебо и сравнительных исследований определена эффективность пробиотических средств при различных клинических ситуациях, в том числе и при хеликобактерной инфекции у детей. Однако, несмотря на некоторые достижения в понимании действия пробиотиков на бактерию H. pylori, ее тонкие механизмы остаются малоизученными.
Основным ингибирующим и бактерицидным фактором Lactobacillus является молочная кислота, которую они производят в больших количествах. Молочная кислота ингибирует активность уреазы H. pylori и, как предполагают, оказывает свое антимикробное действие за счет снижения рН в пространстве люмена желудка. Однако было установлено, что молочная кислота, которая производится клетками слизистой желудка (СОШ), способствует росту колонии H. pylori. Кроме молочной кислоты лактобактерии и некоторые другие пробиотические штаммы продуцируют антибактериальные пептиды.
Комплексная терапия
Концепция эрадикационной терапии базируется на комбинировании препаратов. ИПП (ингибиторы протонной помпы) блокируют фермент уреазу и накопление энергии внутри H. pylori, а также повышают pH на слизистой желудка, создавая условия для действия антибактериальных препаратов. Соли висмута, скапливаясь в бактерии, мешают ферментной системе патогена, позволяя иммунной системе ребенка эффективнее справляться с «вторженцем». Наконец, самой разнородной является группа антибактериальных препаратов.
Эрадикационная терапия при язвенной болезни у детей (как и при гастрите) часто предполагает использование нитроимидазолов, макролидов, лактамов, тетрациклина и нитрофуранов. Хеликобактер вырабатывает устойчивость именно к антибактериальным компонентам, что снижает эффективность эрадикационной терапии. И актуальность этой проблемы растет с каждым десятилетием.
Резистентность к антибиотикам
Выработка устойчивости к антибиотикам - общая черта, присущая всем патогенным микроорганизмам. Это эволюционный механизм, который обеспечивает их выживание в изменяющихся условиях. Резистентность Н. pylori подразделяют на:
- Первичную (следствие предшествующего лечения).
- Вторичную (приобретенная мутация микроорганизма, которую «подстегивает» эрадикационная терапия).
Причины устойчивости к лечению
В числе главных причин формирования приобретенной резистентности H. pylori ученые называют:
- Рост назначений антибактериальных препаратов этих же групп по другим показаниям.
- Бесконтрольное самолечение антибиотиками в странах, где они продаются без рецепта.
- Неадекватно назначенная эрадикационная терапия гастрита или язвы (назначение низких доз антибиотиков, сокращение курсов лечения, неправильная комбинация в схеме препаратов).
- Несоблюдение предписаний врача пациентами.
- Появление на фармацевтических рынках препаратов низкого качества.
В результате всего перечисленного рост резистентности H. pylori сокращает и без того ограниченное количество антибиотиков, активных в отношении данного микроорганизма.
Проблема антибиотикорезистентности особенно актуальна для детей, которым показана эрадикационная терапия язвенной болезни. Чаще всего они инфицируются первично резистентными микроорганизмами от родителей и близких родственников.
Кроме того, в детской популяции особенно распространено необоснованное применение антибиотиков для лечения других заболеваний, чаще всего респираторных инфекций, что также способствует селекции первично устойчивых штаммов. Нарушение режима эрадикационной терапии, как и у взрослых, приводит к формированию вторичной резистентности. Развитие устойчивости патогенна также связано с мутациями разных генов хеликобактерии.
Диагностика
Эрадикационная терапия у подростков начинается после всеобъемлющей диагностики. Первичной целью обследования ребенка, у которого наблюдаются гастроинтестинальные симптомы, является определение причины возникновения этих симптомов, а не только наличия H. pylori. При этом проведение тестов на выявление хеликобактера не рекомендуется у детей с функциональной абдоминальной болью. Можно рассмотреть целесообразность проведения тестов на выявление патогена:
- у пациентов, в семейном анамнезе которых есть рак желудка у родственника первой степени родства;
- при рефрактерной железодефицитной анемии (если исключены другие причины заболевания).
Не хватает достаточных практических доказательств причастности H. pylori к среднему отиту, инфекциям ВДП, пародонтиту, пищевой аллергии, синдрому внезапной детской смерти, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, низкому росту. Но подозрения есть.
Диагностические тесты
Эрадикационная терапия при язвенной болезни и гастрите определяется диагностическими тестами. Методика тестирования зависит от многих факторов:
- Для диагностики хеликобактера при проведении эзофагогастродуоденоскопии рекомендуется провести биопсию антрального отдела желудка для дальнейшего гистологического анализа.
- Рекомендуется, чтобы первоначальный диагноз H. pylori был основан на следующих данных: положительное гистологическое исследование и положительный тест на уреазу (как альтернатива - положительные результаты культурального исследования).
- C-уреазный дыхательный тест является надежным неинвазивным методом для определения того, состоялась ли эрадикация H. pylori.
- Иммуноферментный анализ кала также является надежным неинвазивным тестом для определения того, состоялась ли эрадикация бактерии.
- Тесты, основанные на выявлении антител к хеликобактерии в сыворотке, цельной крови, мочи и слюне, наоборот, надежными не являются.
Показания
Какие нужны показания к эрадикационной терапии:
- При наличии язвенной болезни и инфицировании хеликобактером.
- Если язвенной болезни нет, а инфекцию H. pylori выявили по результатам исследования образцов, взятых с помощью биопсии, эрадикация возбудителя необязательна, но возможна.
Эпидемиология
Определение уровня резистентности в отдельно взятой стране, регионе или популяции - сложная задача, требующая больших материальных и человеческих ресурсов. Еще сложнее сравнивать данные, полученные в разных странах из-за различий в методологии исследований. Например, по материалам длительных исследований в Европе (2003-2011 гг.), устойчивость патогена к «Кларитромицину» составляла от 2 до 64 % в разных странах. По данным российских авторов, резистентность к «Кларитромицину» варьируется от 5,3 до 39 %.
Из препаратов, которые применяются в схемах эрадикации, наименьшую устойчивость к резистентности формирует амоксициллин, а наибольшую - «Метронидазол». Продолжает расти устойчивость Н. pylori к препарату «Кларитромицин».
Проблемы использования «Метронидазола» и «Фуразолидона»
Эрадикационная терапия раньше часто проводилась вышеуказанными препаратами. Однако рост приспосабливаемости бактерий к «Метронидазолу» резко снизил эффективность схем лечения с его использованием. «Метронидазол» по этой причине во многих странах сегодня исключен из схем лечения.
Альтернативой «Метронидазолу» стали препараты нитрофуранового ряда, в частности «Фуразолидон». Эффективность эрадикации на его основе в комбинации с висмутом составляет 86 %. Однако «Фуразолидон» токсичен - в детской терапии во многих клиниках он не используется. К числу недостатков «Фуразолидона» относятся гепато-, нейро- и гематотоксичность, подавление микрофлоры, неудовлетворительные органолептические свойства. Для достижения требуемой концентрации действующего вещества в организме данный препарат приходится принимать четыре раза в день. Эти качества «Фуразолидона» значительно снижают полезное действие всей схемы лечения и, как следствие, эффективность эрадикации.
Препарат нового поколения
Многие лаборатории фармацевтических фирм разрабатывают менее токсичные, но эффективные против хеликобактера лекарства. Настоящим прорывом стал препарат «Макмирор», содержащий в качестве действующего вещества нифуратель. Современная альтернатива «Фуразолидону» разработана и синтезирована научно-исследовательской компанией Polichem (Италия). «Макмирор» обладает широким спектром антибактериального, противогрибкового и антипротозойного действия. Эрадикационная терапия для детей стала более безопасной.
Использование «Макмирора» позволяет усовершенствовать существующие схемы эрадикации хеликобактера у детей, повысить их эффективность и безопасность. «Нифуратель» включен в обновленные протоколы лечения H. pylori - ассоциированного хронического гастрита, гастродуоденита и язвенной болезни у детей.
Использование препарата «Макмирор» сопровождается высоким комплайенсом, так как благодаря двенадцатичасовому периоду полувыведения он может назначаться два раза в сутки. Применяется у детей с шестилетнего возраста, суточная доза при лечении лямблиоза и в схемах эрадикации хеликобактера - 30 мг в сутки на килограмм массы ребенка.
Схемы эрадикационной терапии
Примеры терапии первой линии. Однонедельные тройные схемы с препаратом висмута:
- Коллоидный субцитрат висмута (КСВ) дополняется «Амоксициллином» («Рокситромицином») или «Кларитромицином» («Азитромицином») плюс «Нифуратель» («Фуразолидон»).
- Во второй схеме «Нифуратель» заменяется «Фамотидином» («Ранитидином»), остальные препараты те же.
Однонедельные тройные схемы с ингибиторами протонной помпы:
- «Омепразол» («Пантопразол») дополняется амоксициллином или «Кларитромицином» плюс «Нифуратель» («Фуразолидон»).
- То же самое, но «Нифуратель» заменяется на КСВ.
В качестве лечения второй линии применяется эрадикационная терапия с четырьмя компонентами: КСВ работает вместе с «Омепразолом» («Пантопразолом»), «Амоксициллином» (или «Кларитромицином») и «Нифурателем» («Фуразолидоном»).
Дозы
Протоколами также регламентируются дозы препаратов, которые следует использовать в эрадикационных схемах у детей (ежесуточно на килограмм веса):
- КСВ - 48 мг (максимум 480 мг в сутки).
- «Кларитромицин» - 7,5 мг (максимум 500 мг).
- «Амоксициллин» - 25 мг (максимум 1 г).
- «Рокситромицин» - 10 мг (максимум 1 г).
- «Фуразолидон» - 10 мг.
- «Нифуратель» - 15 мг.
- «Омепразол» - 0,5-0,8 мг (максимум 40 мг).
- «Пантопразол» - 20-40 мг (без учета веса).
- «Ранитидин» - 2-8 мг (максимум 300 мг).
- «Фамотидин» - 1-2 мг (максимум 40 мг).
Особенности лечения
Какое лечение следует применять в той или иной ситуации:
- Детям, инфицированным H. pylori и имеющим в семейном анамнезе рак желудка у родственника первой степени родства, можно назначить эрадикационную терапию.
- Рекомендовано в разных регионах проводить надзор за распространенностью антибиотикорезистентных штаммов Helicobacter.
- В регионах/популяциях, в которых распространенность резистентности Helicobacter к «Кларитромицину» высока (> 20 %), рекомендуется перед началом тройной терапии, предусматривающей применение «Кларитромицина», определять чувствительность к этому антибиотику.
- Рекомендуемая продолжительность тройной терапии - 7-14 суток. При рассмотрении этого вопроса следует учесть расходы, приверженность к лечению и побочные эффекты.
- Для оценки результатов проведенной эрадикационной терапии рекомендуется применить надежные неинвазивные тесты спустя 4-8 недель после лечения.
Если не помогло
- Эзофагогастродуоденоскопия с последующим культивированием и определением чувствительности к антибиотикам, включая альтернативные, если это не было сделано перед лечением.
- Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) для определения резистентности к «Кларитромицину» с применением образцов, взятых при первой биопсии и залитых в парафин, если определение чувствительности к этому антибиотику не проводилось перед лечением.
- Модификация лечения: добавить антибиотик, назначить другой антибиотик, добавить препарат висмута и/или повысить дозу, и/или увеличить продолжительность терапии.
Вывод
Эрадикационная терапия - это действенное (порой единственное) средство борьбы с опаснейшей бактерией Helicobacter pylori, способной спровоцировать язвы, гастриты, колиты и прочие болезни ЖКТ.
Эффективность лечения желудочно-кишечного тракта больного зависит от эрадикационного процесса в его организме. Бактерия хеликобактер пилори способна развивать осложнения заболеваний и патологию органов пищеварительной системы, поэтому необходимо определить индивидуальный подход для их уничтожения. Эрадикация бактерий является одним из самых важных этапов в лечении пациента.
Суть эрадикации заключается в применении стандартных и индивидуальных режимов лечения больного от бактерии хеликобактер пилори, которые направлены на полное ее уничтожение в организме. Уничтожение вредоносных микроорганизмов, осевших на слизистой оболочке желудка или двенадцатиперстной кишки, создает благоприятные условия для восстановления тканей, заживления эрозийных образований и язв, а также других повреждений.
Эрадикация бактерии хеликобактер пилори рассчитана на исключение обострения заболеваний, а также их повторного возникновения в реабилитационный период, когда организм больного изнурен длительным курсом лечения.
Схемы эрадикации вредоносных микроорганизмов в среднем предполагают терапию, рассчитанную на срок не более 14 дней. Данный лечебный процесс обладает достаточно низкой токсичностью. Эффективность применения медикаментозных препаратов и антибиотиков, которые назначает врач, выражается в достаточно высокой результативности. Около 90% пациентов после прохождения повторной диагностики желудочно-кишечного тракта считаются здоровыми, так как признаки хеликобактериоза отсутствуют.
Эрадикация бактерии хеликобактер пилори включает в себя некоторые особенности, которые делают данный процесс более универсальным в лечении больного. Одна из самых важных особенностей нацелена на повышение удобства следования такому курсу лечения.
Применение сильнодействующих ингибиторов протонной помпы помогают работе организма, а больному не обязательно следовать строгой диете. Конечно, питание должно быть сбалансированным и многие продукты должны быть исключены из рациона. Однако такая группа препаратов позволяет расширить круг продуктов, которые можно употреблять в период лечения.
Также курс продолжительности лечения может быть изменен при определенных условиях. Если у пациента улучшается самочувствие достаточно быстро, тогда 14 дневная терапия антибиотиками может замениться на 10 дневную или недельную.
Использование медикаментозных препаратов с комбинированными свойствами позволяет одновременно употреблять меньшее их количество.
Очень частое ежедневное употребление различных по своим свойствам лекарств может ухудшить состояние больного или нейтрализовать действие другого. Уменьшение числа принимаемых средств позволяет снизить вероятность причинить вред пациенту, а также не допустить высокого содержания химических соединений в крови. Также может быть изменена частота приема препаратов и их дозировка. Средства пролонгированной формы могут употребляться в меньшем количестве, но в таком случае курс лечения может быть рассчитан на более длительный период.
Эрадикация бактерии хеликобактер пилори позволяет предупредить ряд возможных побочных эффектов, которые могут проявиться в процессе лечения определенной схемой. Правильный и индивидуальный подбор медикаментозных препаратов, антибиотиков, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов позволяет снизить вероятность непринятия организмом веществ, которые находятся в их составе . Также большое разнообразие препаратов повышает эффективность курса лечения.
Эрадикация опасных микроорганизмов хеликобактер пилори, начатая на раннем этапе её развития, позволяет преодолеть ее устойчивость к некоторым антибиотикам. Чем дольше бактерия продуцируется в клетках органов пищеварительной системы, тем большей устойчивостью она обладает. Данный вид микроорганизмов стойко переносит кислую среду желудка, а во время лечения малыми дозами антибиотиков сможет развить частичную устойчивость против них.
Подход в лечении может быть гибким. Если у больного наблюдается индивидуальная непереносимость отдельных компонентов в стандартной схеме, тогда некоторые из них могут быть заменены на аналогичные по своим свойствам лекарства.
Все эти характеристики позволяют увеличить эффективной эрадикции хеликобактер пилори и подобрать индивидуальный подход в лечении пациента.
Эрадикационная терапия должна отвечать основным требованиям лечебного курса:
- высокая результативность лечения препаратами;
- эффективное уничтожение вредоносных бактерий в организме;
- низкая частота возможных побочных эффектов у пациента;
- экономичность;
- активное влияние на язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте и воздействие на поврежденные участки;
- низкий уровень влияния большинства резистентных штаммов на частоту эрадикационного процесса.
Чем лучше эти показатели при определенной схеме лечения, тем эффективней будет проходить процесс эрадикации бактерии хеликобактер пилори.
Эрадикационная терапия не всегда может оказать абсолютный результат. До сегодняшнего дня в медицине произошло много открытий и подходы в лечении также изменились.
Эффективность терапии возросла, однако все еще не может гарантировать полное выздоровление от вредоносных бактерий. Теперь эрадикация медикаментозными методами разделена на 3 уровня терапии. Каждая последующая схема подразумевает увеличение используемых взаимодополняющих препаратов разного действия и антибиотиков.
Показания к проведению эрадикационной терапии против хеликобактер пилори.
В первую очередь терапия нужна при полученных положительных результатах диагностики организма пациента на хеликобактериоз. Если данный вид бактерий стал причиной образования язвенной патологии желудка, лимфомы, разных форм гастрита.
Терапия может быть назначена, если обнаружены признаки раковой опухоли после резекции желудка. А также по желанию самого пациента, если его ближайшие родственники были больны на рак желудка, и только после детальной консультации врача.
Целесообразность проводить эрадикационную терапию хеликобактер пилори заключается в нескольких аспектах.
Функциональная диспепсия. Диспепсия во время эрадикации является оправданным выбором для профилактики в процессе лечения, которая способствует улучшению самочувствия пациента на значительный период времени (или до полного выздоровления).
Гастроэзофагеальная рефлюксия. Если лечение направлено на подавление выработки пищеварительной системой соляной кислоты и едких ферментов, а процесс эрадикационной терапии не связан с проявлением в организме существующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Поражение гастродуоденальной слизистой оболочки органов пищеварения. Если поражения индуцированы во время приема нестероидных противовоспалительных средств, тогда необходима эрадикационная терапия. Это связано с тем, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов не может в достаточной мере предотвратить рецидивы кровотечения при язвенной патологии у больного. Также такие препараты не ускоряют процесс восстановления желудочной и дуоденальной язвы, они помогают облегчить симптомы заболевания, но не устранить причину их появления.
Видео “Helicobacter Pylori”
Схемы и препараты
Наличие показаний к проведению эрадикации бактерий хеликобактер пилори определяется после диагностики пациента.
Если в желудочно-кишечном тракте больного обнаружены признаки присутствия вредоносных микроорганизмов или же ДНК этих бактерий, тогда врачу необходимо поставить правильный диагноз и назначить схему лечения пациента.
Так как хеликобактер пилори присутствует в организмах большей части населения планеты, она не всегда находится на стадии активного развития. Если у человека не наблюдаются обострения симптомов заболевания пищеварительной системы, тогда не стоит предпринимать поспешного лечения антибиотическими препаратами.
Проведение диагностики разными методами позволяет с высокой точностью установить наличие бактерий в организме, стадию их развития и поражения желудка или двенадцатиперстной кишки. Но лишь присутствие хеликобактер пилори в пищеварительных органах не достаточный повод для начала эрадикации возбудителя.
Иногда присутствие бактерии выявляется случайным образом во время проведения анализов биологического материала на наличие возбудителей других заболеваний.
Без характерных признаков заболевания желудочно-кишечного тракта лечение хеликобактериоза проходит по консервативной методике.
Такая схема определяется гастроэнтерологом. Врач назначает особый режим питания и диеты. Соблюдения ряда профилактических мер помогут предотвратить распространение бактерий в желудке и кишечнике. В такой ситуации терапия с применением антибиотиков и других медикаментозных препаратов не считается оправданной. Во время профилактики пищеварительной системы радикальные схемы лечения могут нанести больший вред человеку, чем следование консервативным методам.
При отсутствии симптомов хеликобактериоза, кроме режима питания и диеты, определяется схема применения профилактических средств. Они основаны на натуральных природных компонентах, а не на фармакологических препаратах.
В качестве консервативной терапии используются отвары на основе лекарственных трав, употребление меда и прополиса, приготовление различных настоек и чая.
Если же проведение диагностики пациента проводилось целенаправленно по причине его беспокойства рядом определенных симптомов, тогда вероятность обнаружить присутствующую бактерию в организме очень высока. Также проведение анализов необходимо при наличии некоторых других показаний к эрадикации хеликобактер пилори.
Комплексный подход в диагностике и исследовании биологического материала больного позволяет определить врачу схему лечения.
Методика лечения подбивается в индивидуальном порядке с учетом всех показаний, полученных результатов анализа и особенностей организма пациента.
Эрадикация хеликобактериоза подразумевает активное лечение с применением антибиотиков во всех схемах терапии.
Схема терапии первой линии. Лечение по такой методике используется значительно чаще, чем другие комбинации препаратов. Курс лечения первой линии направлен на одновременное использование определенного вида антибиотиков и дополняющего его препарата.
Дозировка антибиотиками определяется лечащим врачом в индивидуальном порядке с учетом всех важных показателей (вес, возраст и другие).
Так во время эрадикации хеликобактер пилори могут быть использованы антибиотики в разном сочетании.
1 метод. Обычно назначается при диагностике атрофии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Антибиотики в стандартной дозировке для взрослого человека.
Амоксициклин – по 500 мг на 4 приема в течение дня или по 1 грамму на 2 приема утром и вечером.
Кларитромицин – по 500 мг 2 раза в сутки.
Джозамицин – по 1 грамму 2 раза в сутки.
Нифуратель – по 400 мг 2 раза в сутки.
Антибиотики должны применяться с взаимодополняющим препаратом. В данном методе чаще всего используется ингибитор протонной помпы.
Омепразол – по 20 мг. Лансопразол – по 30 мг. Пантопразол – по 40 мг. Эзомепразол – по 20 мг. Рабепразол – по 20 мг. Употребляется 2 раза в сутки.
2 метод. Медикаментозные препараты, которые используются в первой методике, также могут назначаться с добавлением дополнительного компонента – висмута трикалия дицитрата – по 120 мг 4 раза в сутки или удвоенная дозировка 2 раза в сутки.
Эрадикация по схеме первой линии обычно проходит в течение 2 недель. Возможно сокращение срока.
Схема терапии второй линии. Гастроэнтеролог назначает такую терапию в том случае, если предыдущий подход не дал необходимых результатов.
Данная методика заключается в применении одновременно одного антибиотика и двух взаимодополняющих препаратов.
Одно средство относится к группе ингибиторов протонной помпы, а другое к группе блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.
Также для эрадикации хеликобактериоза второй линии могут использоваться антибиотики Тетрациклин и Метронидазол – по 500 мг 3 раза в сутки.
Среди ингибиторов протонной помпы врач выбирает наиболее подходящий препарат: Маалокс, Фосфалюгель или Альмагель.
К блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов относятся Ранитидин, Квамател, Роксатидин и Фамотидин. Один из них в обязательном порядке должен быть включен в схему лечения.
Каждый метод лечения может иметь разную дозировку антибиотиков и их комбинирование с другими препаратами.
Использование одновременно таких трех групп препаратов позволяет увеличить эффективность процесса эрадикации. Лечение по данной схеме рассчитано на 10 дней.
Схема комбинированной терапии. Назначается в том случае, если больному не помогла тритерапия хеликобактериоза.
Данная схема подразумевает максимально возможное использование медикаментов (с учетом передозировки). Назначается два вида антибиотиков и также дополняющие препараты.
Одновременно могут комбинироваться все виды антибиотиков. Например, Тетрациклин и Метронидазол, Кларитромицин и Амоксициклин, и другие сочетания.
Правильный подбор сочетания антибиотиков снизит вероятность конфликта веществ, входящих в их состав, также будет способствовать расширению спектра их действия.
Употребление большего количества медикаментов снижает курс терапии до 7 дней.
Е. А. Дж. Роус и Р. В. М. Холст
Современные тенденции эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни
Академический медицинский центр, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Амстердам, Нидерланды
Фармакологическое подавление желудочной кислой секреции традиционно было наиболее рациональным подходом к успешному излечению язв. В то же время язвы, первоначально излеченные с помощью антисекреторной терапии, имеют тенденцию к рецидивированию после прекращения лечения. Эта тенденция отчетливо меняется после эрадикации Helicobacter pylori. Антимикробное лечение следует назначать всем больным с документально подтвержденной болезнью желудка и 12-перстной кишки, ассоциированной с инфекцией H. pylori.
Оптимальный терапевтический режим для эрадикации H. pylori все еще окончательно не определен. Использование монотерапии и двойной терапии не дает возможности достичь эффективного результата более, чем у 90% больных. Триплетная терапия, основанная на использовании висмута (висмут, тетрациклин и метронидазол) является высокоэффективной в том случае, если штамм H. pylori чувствителен к метронидазолу и больной выполняет режим лечения. Однако часто встречаются побочные эффекты. Триплетная терапия, состоящая из омепразола и 2-х антимикробных препаратов (кларитромицин и/или амоксициллин и/или метронидазол), а также квадриплетная терапия (базированная на висмуте триплетная терапия плюс омепразол) высокоэффективны, и соблюдение больным режима лечения облегчается в связи с более коротким курсом (1 неделя). Согласно предварительным данным, на эффективность способа лечения не влияет устойчивость к имидазолу.
Эрадикация H. pylori предотвращает осложнения и рецидивы язвенной болезни и является экономически эффективным методом выбора по сравнению с длительной кислотоподавляющей терапией.
В настоящее время общепринято, что Helicobacter pylori является первичным патологическим фактором, способствующим появлению гастрита и в высокой степени ассоциированным с язвенной болезнью. Почти у всех больных дуоденальной язвой имеется гастрит, индуцированный H. pylori. Взаимосвязь между инфекцией H. pylori и язвенной болезнью желудка не намного меньше, т. к. 80 из 100% больных с язвенной болезнью желудка, не связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), являются H. pylori-положительными . Однако у меньшинства лиц, инфицированных H. pylori, развивается язвенная болезнь. В связи с этим очевидно, что вариабельность штаммов, факторы, связанные с макроорганизмом и т. д. также должны играть важную роль в патогенезе язвенной болезни.
У значительного процента больных язвенной болезнью не только желудка, но и 12-перстной кишки причиной ульцерации является аспирин или другие НПВС. Причинная связь НПВС с ульцерацией предполагается в тех случаях, когда гистологически в окружающей слизистой оболочке не выявляется гастрит.
Однако если гастрит, ассоциированный с H. pylori, имеет место, НПВС могут быть одним из взаимодействующих факторов патогенеза ульцерации. Отчетливое взаимодействие между H. pylori и НПВС, как наиболее распространенных факторов патогенеза язвенной болезни, неизвестно.
Хотя инфекция H. pylori и НПВС являются «неудобными партнерами» при язвенной болезни, согласно результатам предварительных исследований, эрадикация H. pylori не оказывает влияния на заживление или появление рецидивов при язвенной болезни, связанной с НПВС. В то же время, больные, являющиеся H. pylori-положительными, особенно курящие, более склонны к развитию язвенной болезни желудка на фоне лечения НПВС.
Повторное открытие H. pylori оказало большое влияние на наше понимание патогенеза и лечения язвенной болезни. В настоящей статье представлены основные направления для эрадикации H. pylori при язвенной болезни, не ассоциированной ни с синдромом Золлингер - Эллисона, ни с НПВС.
1. Показания к антихеликобактерной терапии при язвенной болезни
Международная рабочая группа, которая заседала впервые на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Сиднее в 1990 году и повторно на Европейском конгрессе в Афинах в 1992 году, предварительно высказала пожелание о том, что лечение по эрадикации H. pylori должно проводиться у больных с тяжелым или ослабленным течением язвенной болезни 12-перстной кишки.
В 1994 г. на конференции Национальных институтов, посвященной разработке концепции здоровья, было принято заключение, что антимикробную терапию необходимо назначать всем больным с документально подтвержденной язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, ассоциированной с H. pylori инфекцией, а также больным язвенной болезнью, проявившейся на фоне приема НПВС, в том числе, если язва диагностирована впервые. Это пожелание основывается на сообщениях из ряда стран, убедительно доказавших, что эрадикация H. pylori способствует более быстрому заживлению язвы, более низкой частоте рецидивов и уменьшению частоты осложнений.
Прежде чем приступить к лечению язвенной болезни с помощью использования антихеликобактерных методов, врач должен хотя бы один раз документально подтвердить наличие язвы. В настоящее время для оценки диспепсических симптомов используется эндоскопия. В случае обнаружения язвы желудка необходимо произвести биопсии для дальнейшего гистологического исследования, чтобы исключить малигнизацию. Во время эндоскопии можно также производить биопсию слизистой оболочки. Это позволяет обнаружить инфекцию H. pylori у 70 из 90% больных язвой желудка и у > 95% больных дуоденальными язвами.
Особенно при язве желудка H. pylori должна быть выявлена прежде, чем врач назначит антибактериальное лечение.
Что касается дуоденальной язвы, а также тех больных, у которых есть указания на наличие дуоденальной язвы в анамнезе, то вопрос о необходимости выявления H. pylori дискутируется, т. к. в действительности при этом имеется 100% ассоциация с микроорганизмом.
Культура биоптатов слизистой традиционно считается «золотым стандартом», но она используется обычно только в научно-исследовательских учреждениях и является наименее чувствительным диагностическим тестом (положительный тест от 85 до 95%). В то же время преимуществом является возможность проведения теста на антимикробную чувствительность. Это может оказаться очень полезным в случае предшествовавших неудачных эрадикаций. При отсутствии образцов культуры для выявления H. pylori может быть проведена гистология или быстрый уреазный тест, при этом чувствительность и специфичность составляют соответственно 90% и 95%.
Если эндоскопия не проводится, то H. pylori может быть выявлена неинвазивным методом с помощью дыхательного теста с использованием 13С- или 14С-меченой мочевины или серологического теста. Конечно, положительный тест не подтверждает диагноза язвенной болезни, но эти тесты могут использоваться, например, у больных, имевших документально подтвержденную язвенную болезнь в прошлом, а в настоящее время не отмечающих симптоматических проявлений болезни на поддерживающей терапии блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, если им собираются проводить антихеликобактерное лечение. К сожалению, дыхательный тест еще недостаточно доступен для диагностики инфекции H. pylori, но мы надеемся, что станет доступным, особенно для подтверждения успешного антихеликобактерного лечения.
Серологические тесты также могут использоваться для выявления H. pylori. Наиболее широко распространенным методом является сцепленный с ферментом иммуносорбентный анализ (ELISA), который экономически выгоден, обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Однако этот неинвазивный тест выявляет только H. pylori-инфекцию и не позволяет диагностировать активную язвенную болезнь. В то же время, серологические тесты могут использоваться в качестве контроля проводимого антихеликобактерного лечения. Капля, содержащая, по меньшей мере, 50% антител IgG в титре, на протяжении от 3 до 6 месяцев может достаточно точно подтверждать эрадикацию H. pylori без необходимости применения инвазивных диагностических тестов.
2. Эрадикация H. pylori
H. pylori высоко чувствительна к ряду антибиотиков in vitro, хотя эффективность in vivo нередко является менее обнадеживающей. Были использованы многие режимы лечения, при которых комбинировались от 2-х до 4-х препаратов. Очень часто методы лечения, высокоэффективные, согласно данным одного центра, оказывались неэффективными при воспроизведении в других учреждениях. Иногда это может быть объяснено недостаточно точными методами выявления, малыми размерами образца или несоблюдением больным режима. Более того, устойчивость к антибиотикам, особенно к метронидазолу и, вероятно, в будущем также к кларитромицину, может объяснить различия результатов ряда публикуемых исследований.
Идеальный антимикробный агент должен иметь узкий антимикробный спектр, быть стабильным и активным при кислом рН (желудок), а также при нейтральном рН (в нижележащих отделах и в слое слизистой оболочки), а также должен поступать в слизистую оболочку желудка в активной форме, проникая в слой слизистой оболочки либо из просвета, либо через собственную оболочку. Комбинация лекарственных препаратов должна быть простой, высокоэффективной, дешевой и не обладать побочными эффектами, при этом резистентность к антимикробным средствам не должна возрастать. К сожалению, такая комбинация препаратов пока еще не найдена, хотя исследователи близки к цели.
3. Предлагаемые комбинации препаратов
Монотерапия
Монотерапия с использованием соединений висмута или антимикробных препаратов не очень эффективна. При использовании монотерапии амоксициллином или препаратами висмута эрадикация H. pylori может быть достигнута не более, чем в 15–20% случаев.
Кларитромицин оказался наиболее эффективным средством монотерапии со степенью эрадикации, полученной на небольшом количестве больных, между 15 и 54%. Однако антимикробная монотерапия с использованием нитроимидазолов или макролидов повышает риск развития резистентности. В связи с этим монотерапию не следует применять для эрадикации H. pylori.
Двойная терапия
С другой стороны, двойная терапия является весьма привлекательной и многообещающей. Комбинация соединений висмута с антимикробным препаратом (амоксициллин, кларитромицин) способствует эрадикации H. pylori в 40–60% случаев. Комбинация соединения висмута с имидазолом (метронидазол, тинидазол) действует эффективно, но в значительной мере зависит от чувствительности к имидазолу (табл. 1).
Сокращения: KВС - трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат); (Res.) Ќ имидазол-резистентный, (Sen.) Ќ имидазол-чувствительный.
В исследовании Гудвин и соавт. эрадикация H. pylori достигалась у 91% больных, чувствительных к тинидазолу, но только у 20% больных, устойчивых к этому препарату. Прежде чем назначить имидазол, необходимо определить чувствительность к нему больного, особенно, если местно имеется высокое преобладание резистентности (обычно вызванное нерациональным использованием этих соединений для лечения ряда других инфекций). Во Франции штаммы, обследованные в различных лабораториях, выявили угрожающе высокий процент (60%) устойчивости к H. pylori нитроимидазолам. В настоящее время устойчивость к кларитромицину встречается нечасто (менее, чем в 5%). Хотя во Франции, где этот препарат используется чаще, устойчивость наблюдается в 9,8% случаев.
Сообщалось о том, что ингибиторы протонного насоса (ИПН), такие как омепразол, в комбинации либо с амоксициллином, либо с кларитромицином, способствуют высокой степени эрадикации H. pylori (табл. 1). Одним из преимуществ применения комбинации омепразол - амоксициллин является то, что потенциальная устойчивость к имидазолу не имеет значения, т. к. H. pylori всегда чувствительна к амоксициллину. К сожалению, эффективность антибиотиков уменьшается у курильщиков, по сравнению с некурящими. Согласно исследованию Unge и соавт., эрадикация H. pylori на фоне двойного лечения омепразолом + амоксициллин была достигнута только у 33% курильщиков по сравнению с 88% у некурящих.
Остается невыясненным, оказывают ли ИПН прямой антихеликобактерный эффект in vivo, или они проявляют антибактериальную активность косвенно путем мощного ингибирования кислотопродукции. Вероятно, более высокая эффективность ряда антибиотиков при нейтральном рН объясняет эффективность ИПН в комбинации с этими антимикробными препаратами. Изменение характера колонизации H. pylori от антрума до зоны тела желудка и тенденция микроба мигрировать с поверхности желудка в более глубокие слои желудочных ямок может привести к ошибкам анализов, что объясняет некоторые противоречивые данные литературы об эффективности влияния комбинации ИПН и антимикробных препаратов на эрадикацию H. pylori. В большинстве работ после лечения производятся только антральные биопсии, и, таким образом, могут быть получены ложноотрицательные результаты культуральных и гистопатологических анализов. Кроме того, избыточный рост ряда других бактерий в то же время, когда больной получает лечение ИПН, может привести к ложноотрицательным результатам культурального исследования H. pylori.
Оптимальные результаты получают в том случае, если омепразол назначается 2 раза в день и комбинируется с антибиотиком по меньшей мере в течение 2-х недель, что приводит к степени эрадикации H. pylori между 24 и 93%. Если ИПН применяется в течение недели (недель) до начала назначения амоксициллина, эффективность уменьшается.
Комбинация омепразола и кларитромицина также эффективна. Кларитромицин имеет теоретические преимущества перед другими макролидами благодаря стабильности в кислой среде и растворимости при низком рН. В отличие от других макролидов, он концентрируется в слизистой желудка, и, очевидно, это объясняет его эффективность в эрадикации H. pylori, составляющую около 50%, даже если он назначается в виде монотерапии. Комбинация с омепразолом хорошо переносится и способствует эрадикации H. pylori у 61–72% больных.
В будущем, если кларитромицин будет использоваться более широко для лечения других заболеваний, к нему будет развиваться резистентность, и эффективность снизится.
Триплетная терапия
Согласно опубликованным данным, наиболее эффективными оказались комбинации трех различных препаратов. Одной из наиболее эффективных схем эрадикации H. pylori оказалась соль висмута с тетрациклином или амоксициллином в комбинации с производным имидазола (метронидазол или тинидазол), которая приводит к степени эрадикации около 90%. Эти схемы требуют приема большого количества таблеток, что затрудняет их тщательное соблюдение, кроме того, на результаты влияет также чувствительность к имидазолу (табл. 2).
Степень эрадикации Helicobacter pylori (триплетная терапия) | |
Схема лечения | Степень эрадикации |
KВС + тетрациклин (или амоксициллин) + метронидазол (или тинидазол) | 96а* 50 (Res.), 85 (Sen.) 0 (Res.), 71 (Sen.) 50 (Res.), 98,4 (Sen.) 68 (Res.), 93 (Sen.) |
Ранитидин + амоксициллин + метронидазол | 89 |
Омепразол + кларитромицин + тинидазол | 93,2 95 |
Омепразол + кларитромицин + амоксициллин | 90 |
Сокращения: а* - чувствительность к имидазолу не проверялась, но, согласно литературным данным, в исследованной популяции оказывалась очень низкой; KВС Ќ трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат); (Res.) Ќ имидазол-резистентный, (Sen.) Ќ имидазол-чувствительный.
Одним из недостатков триплетной терапии является высокая степень побочных эффектов (от 20 до 50%). Обычно они носят легкий характер и включают послабление стула, тошноту, головную боль, чувство жжения в ротовой полости, сыпь, головокружение или кандидоз. К более серьезным побочным эффектам относятся диарея и псевдомембранозный колит.
В то же время, в одном исследовании, проведенном на 100 больных, получавших лечение трикалиевым дицитратом висмута (коллоидным висмутом субцитратом) в дозе 480 мг/сут., тетрациклином 1000 мг/сут. и метронидазолом 750 мг/сут. в течение 15 дней, было показано, что эрадикация H. pylori достигалась у 93% больных, и только 3% больных были вынуждены прекратить лечение из-за выраженных побочных эффектов (тяжелая диарея, тошнота с рвотой, тяжелая сыпь). В обзоре Гинсток было подсчитано, что побочные эффекты явились причиной прекращения лечения, направленного на эрадикацию, у 8–12% больных.
Адекватная информация о возможных побочных эффектах, отказ от сопутствующего приема алкоголя (этанола) и ограничение курса лечения 2-недельным сроком, вероятно, будут способствовать лучшей переносимости этого типа триплетной терапии, а также повысят ее эффективность в эрадикации H. pylori. Курс лечения в течение одной недели по эффективности такой же, как 2-недельный, но больные переносят лечение значительно лучше.
Хенчель и соавт. сообщили о том, что эрадикация 89% H. pylori наступает после применения комбинации 300 мг ранитидина на ночь от 6 до 10 недель с 750 мг амоксициллина 3 раза в день и 500 мг метронидазола 3 раза в день, которые назначались в течение первых 10 дней. В то же время в литературе имеется мало данных о подобной комбинации и резистентность к имидазолу может в значительной степени повлиять на результаты такого метода, если он будет использоваться в других частях света, где такая устойчивость является обычной.
Более новые, обнадеживающие и простые методики заключаются в использовании омепразола и 2-х антимикробных препаратов, таких как амоксициллин, метронидазол и/или кларитромицин. Эти комбинации более просты и лучше переносятся, чем оригинальная «триплетная» терапия.
Применение 20 мг омепразола один раз или два раза в день, 250 мг кларитромицина два раза в день и 400 мг метронидазола 2 раза в день в течение 1 недели приводит к эрадикации H. pylori от 77 до 88%. Очевидно, в основе этих прекрасных результатов лежит синергическое взаимодействие. Амоксициллин в дозе 1 г два раза в день может заменить метронидазол в этой новой схеме триплетной терапии без потери эффективности. Теоретически, амоксициллину следует отдавать предпочтение, если резистентность к метронидазолу имеется у больного или широко распространена среди популяции.
В то же время, не было тщательно исследовано влияние устойчивости к тинидазолу на результат лечения комбинацией омепразола, имидазола (метронидазола или тинидазола) и/или амоксициллина и кларитромицина.
Однако, согласно данным Баццоли и соавт. из Италии, где устойчивость к имидазолу является широко распространенной, степень эрадикации H. pylori все еще составляла свыше 95% при использовании омепразола. Белл и соавт. использовали 2-недельную схему лечения омепразолом, амоксициллином и метронидазолом. И сообщили о том, что степень эрадикации H. pylori составила 96,4% в чувствительных к имидазолу штаммах.
Квадриплетная терапия
Квадриплетная терапия, которая представляет собой комбинацию соединений висмута, тетрациклина (или амоксициллина), метронидазола и ИПН еще более повышает эффективность стандартной триплетной терапии (табл. 3). В среднем квадриплетная терапия эффективна у 95% больных. Даже уменьшение длительности курса лечения с 2-х недель до 1-й недели не оказывало влияния на эффективность этого способа лечения. По сравнению с висмут-содержащей триплетной терапией добавление ИПН способствует повышению степени эрадикации до 97%. Более ранние сообщения указывают на то, что добавление омепразола может преодолеть резистентность к метронидазолу за счет неизвестного пока механизма .
Степень эрадикации Helicobacter pylori (квадриплетная терапия) | ||
Схема лечения | Длительность лечения (в днях) | Степень эрадикации |
KВС + тетрациклин + метронидазол + фамотидин | 12 | 89а* |
12 | 97а* | |
KВС + тетрациклин + метронидазол + омепразол | 7 | 98 |
KВС + тетрациклин + метронидазол + циметидин (или ранитидин) | 7-14 | 94-95 |
Висмута салицилат + тетрациклин + метронидазол + ранитидин | 14 | 84,2 |
Сокращения: а* - р=0,015; К
ВС - трикалиевый дицитрат висмута (коллоидный висмут субцитрат).
Практические подходы и рекомендации для лечения инфицирования H. pylori при язвенной болезни
Эрадикация H. pylori в значительной степени показана всем больным с язвенной болезнью, поскольку она приводит к более быстрому заживлению язвы, понижает частоту рецидивов и уменьшает частоту осложнений.
В распоряжении врача имеется большое количество терапевтических схем (табл. 4), но идеальная комбинация препаратов зависит от нескольких факторов. Результат антихеликобактерной терапии в значительной степени зависит от характера чувствительности к имидазолу/макролидам, а также от соблюдения больным режима лечения. Амоксициллин невозможно использовать у 5–10% населения из-за аллергии к пенициллинам. Иногда эрадикация H. Pylori не достигается, несмотря на правильное соблюдение больным режима лечения и чувствительность штамма H. pylori к используемым препаратам, это свидетельствует о том, что могут существовать и другие, пока еще не известные штаммы, приводящие к неудачной эрадикации.
Cокращения: bid - 2 раза в день; tid -3 раза в день; quid - 4 раза в день.
Мы рекомендуем основанную на использовании висмута триплетную терапию, хотя на эффективность лечения могут оказать существенное влияние побочные эффекты, а также наличие метронидазол-резистентных штаммов H. pylori. ИПН-триплетная и квадриплетная терапия могут оказаться даже более эффективными, но влияние побочных эффектов и наличие метронидазол-резистентных штаммов H. pylori на степень излечения пока еще не установлено.
Материал предоставлен представительством фирмы «Sanofi» в Украине
Результаты систематического обзора и мета-анализа
Инфекция H. pylori является причиной развития язв желудка и 12-ти перстной кишки, MALT-лимфом желудка и рака желудка. В настоящее время предложено большое количество схем эрадикационной терапии: стандартная тройная терапия с применением амоксициллина, кларитромицина и ингибитора протонной помпы (ИПП); квадротерапия на основе препаратов висмута, последовательная и сопутствующая терапии. Одной из глобальных проблем на настоящий момент является растущая резистентность к кларитромицину и метронидазолу. Чтобы преодолеть эту проблему, в клинической практике все чаще стала применяться последовательная терапия, включающая назначение на первые пять дней ИПП и амоксициллина в дозе 1 г 2 раза в день и на последующие пять дней – ИПП, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и препарата из группы нитромидазолов в дозе 500 мг 2 раза в день. Недавние исследования, сравнивающие эту схему терапии с тройной терапией, дают обнадеживающие результаты и позволяют говорить об эффективности новой эрадикационной схеме.
Цель
Сравнить последовательную эрадикационную терапию с другими схемами эрадикации инфекции H. pylori.
Материалы и методы
В исследование были включены рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), найденные по данным поиска в таких базах данных как Medline (c 1950 по май 2013), Embase (c 1980 по мая 2013) и Cochrane Central Register of Controlled Trials (по май 2013), в которых проводилось сравнение последовательной терапии с другими эрадикационными схемами у пациентов старше 18 лет.
Результаты
Последовательная терапия против 7-дневной тройной терапии.
По результатам 22 РКИ эффективнее оказалась последовательная терапия (RR=1,21, 95% CI: 1,17-1,25). Всего проводилось сравнение 2449 пациентов, у которых применялась последовательная терапия с 2566, у которых проводилась 7-ми дневная тройная терапия, эффективность эрадикации составила 86,5% (95% CI: 82,9-89,7%) и 71,5 (95% CI: 68,4-74,5%) соответственно.
В одном из исследований сравнивалась эффективность последовательной терапии с тройной терапией с применением ИПП, амоксициллина и метронидазола и ИПП, амоксициллина и кларитромицина, последовательная терапия оказалась эффективнее первой на 15,9% и второй на 24,0%.
Последовательная терапия против 10-дневной тройной терапии.
По результатам 14 РКИ была показано лишь небольшое отличие в эффективности последовательной схемы эрадикации (RR=1,11, 95% CI: 1,04-1,19).
Всего в исследования было включено 1368 пациента, у которых проводилось лечение компонентами последовательной схемы и 1376 больных, у которых эрадикация осуществлялась с использованием 10-ти дневной тройной терапии, эффективность составила 84,3% и 75,3% соответственно.
Последовательная терапия против 14-дневной тройной терапии.
Результаты 7 исследований позволяют говорить об отсутствии различий в эффективности при сравнении двух вышеперечисленных схем (RR=1,00, 95% CI: 0,94-1,06).
Эффективность применения последовательной схемы терапии у 1224 пациентов составила 80,8%, а в группе пациентов (n=1227) с использованием 14-дневной тройной терапии - 81,3%.
Последовательная терапия против квадротерапии на основе препаратов висмута.
Анализ результатов 3 РКИ не показал преимуществ одной эрадикационной схемы перед другой (RR=1,01, 95% CI: 0,95-1,06).
Эффективность эрадикации у 546 пациентов, у которых применялась последовательная терапия составила 86,2%, а у 545 пациентов, у которых проводилась эрадикация препаратами, входящими в состав квадротерапии – 84,9%.
Последовательная терапия против квадротерапии без препарата висмута.
В 6 РКИ проводилось сравнение эффективности последовательной терапии (n=1039) и квадротерапии (n=1031) с использованием ИПП, амоксициллина, кларитромицина и метронидазола (длительность терапии составляла в 4-х исследованиях 10 дней, в 2-х - 5 дней). Анализ результатов показал, что процент эрадикации при применении обеих схем был одинаковым (81,3% при применении квадротерапии и 81,7% при использовании последовательной терапии).
Результаты исследований, не вошедших в мета-анализ
Последовательная терапия против последовательной терапии с применением левофлоксацина.
В трех исследованиях сравнивалась эффективность последовательной терапии с применением кларитромицина и последовательной терапии, в которой вместо кларитромицина применялся левофлоксацин в дозе от 500 до 1000 мг в сутки.
Среди 240 пациентов, у которых применялась схема с использованием 1000 мг левофлоксацина в сутки процент эрадикации составил 90,0%, а среди 240 пациентов у которых проводилась классическая последовательная терапия с применением кларитромицина, эффективность была 78,7%. Частота побочных эффектов была примерно одинаковой (24,3% и 24,4% соответственно).
При сравнении терапии с использованием 500 мг в день левофлоксацина (n=241) и классической последовательной схемы эрадикации (n=240) эффективность в первом случае составляла 89,8%, а во втором – 79,5%. Частота развития побочных эффектов составляла 13,8% и 14,3% соответственно. Анализ результатов позволил сделать вывод о том, что последовательная схема эрадикации с применением левофлоксацина эффективнее, чем последовательная схема с применением кларитромицина.
Сравнение 10-дневной и 14-дневной последовательных схем эрадикации.
В двух РКИ сравнивалась длительность последовательной терапии: у 340 пациентов проводилась 10-ти дневная последовательная терапия и у 340 – 14-ти дневная. Эффективность проводимой терапии составила 87,6% и 89,7% соответственно, что не доказало, что увеличение длительности терапии повышает ее эффективность.
Заключение
Результаты мета-анализа показывают, что последовательная схема эрадикации инфекции Helicobacter pylori эффективнее, чем 7-ми дневная стандартная тройная терапия и показывает похожую эффективность при сравнении со схемами эрадикации, назначаемыми более чем на 10 дней и включающими более 2-х антимикробных препаратов.
Марина Поздеева о принципах и схемах антихеликобактерной терапии
Колонизация Helicobacter pylori поверхности и складок слизистой оболочки желудка значительно затрудняет антибактериальную терапию. Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется жизнеспособной.
Эрадикационная терапия Helicobacter pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, - замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же группы.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Терапия ИПП доказала эффективность в различных клинических исследованиях. Хотя in vitro ИПП и оказывают прямой антибактериальный эффект на H. pylori, тем не менее они не играют важной роли в эрадикации инфекции.
Механизм синергии ИПП при сочетании с противомикробными препаратами, который повышает клиническую эффективность эрадикационной терапии, полностью не установлен. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности метронидазола и кларитромицина , в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных препаратов.
Препараты висмута
Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК - наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее целостность.
Метронидазол
H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол - это пролекарство, которое в процессе метаболизма проходит активацию бактериальной нитроредуктазой. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия погибает.
NB! Результат лечения считается положительным, если результаты теста на H. pylori, проведенного не ранее 4 недель после курса лечения, будут отрицательными. Проведение теста до истечения 4 недель после эрадикационной терапии значительно повышает риск ложноотрицательных результатов. Предпочтительна отмена приема ИПП за две недели до диагностики.
Эрадикационная терапия хеликобактер пилори: схемаКларитромицин
Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной эрадикационной терапии хеликобактер пилори с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию антибиотика.
В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori. Нет никаких доказательств того, что увеличение дозы кларитромицина позволит преодолеть проблему антибиотикорезистентности к препарату.
Амоксициллин
Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная терапия.
Тетрациклины
Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30‑S субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком pH.
Показания к эрадикационной терапии
В соответствии с принципами, утвержденными в Маастрихте в 2000 году (the Maastricht 2–2000 Consensus Report), эрадикация H. pylori настоятельно рекомендуется:
- всем больным с язвенной болезнью;
- пациентам с низкодифференцированной MALT-лимфомой;
- лицам с атрофическим гастритом;
- после резекции по поводу рака желудка;
- родственникам больных раком желудка первой степени родства.
Необходимость проведения эрадикационной терапии пациентам с функциональной диспепсией, ГЭРБ, а также лицам, длительно принимающим нестероидные противовоспалительные препараты, пока остается предметом дискуссий. Доказательств того, что эрадикация H. pylori у подобных больных влияет на течение заболевания, нет. Однако хорошо известно, что у лиц с H. pylori, страдающих неязвенной диспепсией и корпус-преобладающим гастритом, повышается риск развития аденокарциномы желудка. Таким образом, эрадикацию H. pylori следует рекомендовать также и пациентам с неязвенной диспепсией, особенно если в гистологии выявляется корпус-преобладающий гастрит.
Аргумент против антихеликобактерной терапии у пациентов, принимающих НПВП, таков: организм защищает слизистую оболочку желудка от повреждающего действия лекарственных препаратов, повышая активность циклооксигеназы и синтез простагландина, а ИПП снижают естественную защиту. Тем не менее ликвидация H. pylori до назначения НПВП достоверно снижает риск язвенной болезни на фоне последующего лечения (исследование американских ученых под руководством Франсиса Чана (Francis K. Chan), опубликованное в The Lancet в 1997 году).
Эрадикационная терапия
Несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20 % пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя. Наилучшей стратегией считается подбор наиболее эффективной схемы лечения, однако не следует исключать возможность использования двух и даже более последовательных схем в случае недостаточной эффективности терапии выбора.
В случае неудачной первой попытки эрадикации H. pylori рекомендуют сразу перейти к терапии второй линии. Посев на чувствительность к антибиотикам и переход на схемы терапии спасения показан только тем пациентам, у которых терапия второй линии также не приведет к эрадикации возбудителя.
Одной из самых эффективных «схем спасения» является комбинация ИПП, рифабутина и амоксициллина (или левофлоксацина по 500 мг) на протяжении 7 дней. Исследование итальянских ученых, проведенное под руководством Фабрицио Перри (Fabrizio Perri) и опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2000 году, подтвердило, что схема с рифабутином эффективна против штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину или метронидазолу. Однако высокая цена рифабутина ограничивает его широкое применение.
NB! Во избежание формирования резистентности одновременно к метронидазолу и кларитромицину эти препараты никогда не комбинируют в одной схеме. Эффективность подобной комбинации очень высока, однако у пациентов, не ответивших на терапию, обычно формируется устойчивость сразу к обоим препаратам (исследование немецких ученых под руководством Ульриха Пейтца (Ulrich Peitz), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2002 году). И дальнейший подбор терапии вызывает серьезные затруднения.
Данные исследований подтверждают, что 10‑дневная схема терапии спасения, включающей рабепразол, амоксициллин и левофлоксацин, гораздо эффективнее, чем стандартная эрадикационная терапия второй линии (исследование итальянских ученых под руководством Энрико Ниста (Enrico C Nista), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2003 году).